美國MD安德森癌癥中心陳曦等研究，首次揭示內質網應激感受器IRE1α激酶可通過沉默雙鏈RNA（dsRNA）抑制細胞焦亡（pyroptosis），限制紫杉烷類化療藥誘導dsRNA產生對固有免疫應答的刺激作用，從而幫助三陰性乳腺癌在免疫+化療聯合治療時實現免疫逃逸。（Cell. 2024年10月14日在線版）

研究者分析了多個三陰性乳腺癌關鍵臨床研究和小樣本隊列數據，發(fā)現在接受紫杉烷類化療（多西他賽或白蛋白結合型紫杉醇）的患者中，XBP1等IRE1α的靶基因表達水平與腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和CD8+ T細胞數量均呈負相關，提示IRE1α的核糖核酸酶（RNase）活性，可能影響紫杉烷類化療應該帶來的免疫刺激作用。

研究者用在研IRE1α選擇性小分子抑制劑證實了以上推論，即多西他賽單獨處理，并未有效激活存在Trp53突變的小鼠TNBC腫瘤免疫微環(huán)境，但再序貫用IRE1α抑制劑處理或二者聯合治療，即可有效放大多西他賽的免疫刺激效應，使大量TILs和CD8+ T細胞浸潤到腫瘤，讓微環(huán)境成功由冷變熱，且浸潤的TILs和CD8+ T細胞普遍存在PD-L1、TIM-3等免疫檢查點的高表達，趁機使用免疫治療能進一步放大療效。

雖然主導這些免疫應答的當然是T細胞，但對治療前后免疫細胞變化的分析顯示，首先響應IRE1α抑制劑和多西他賽聯合治療的，是以1型經典樹突狀細胞（cDC1s）為代表的抗原呈遞細胞，它們會在多西他賽的作用下被募集和激活，隨后交叉致敏CD8+ T細胞激活免疫應答，但IRE1α抑制劑卻似乎不能直接影響cDC1s和CD8+ T細胞，它實際影響的目標是癌細胞，用短發(fā)夾RNA（shRNA）沉默癌細胞的IRE1α的效果與IRE1α抑制劑完全相同。

研究者觀察到IRE1α抑制劑+多西他賽聯合治療，顯著上調小鼠體內白介素-1α水平，提示癌細胞內的炎癥小體被激活，而炎癥小體又激活caspase-1蛋白酶來切割底物蛋白GSDMD，這正是誘導細胞焦亡的經典通路，也是聯合治療激活免疫應答的關鍵；既往研究已顯示，多西他賽可誘導NLRP3炎癥小體激活，與本次實驗所見相符。

IRE1α抑制劑的助力，使多西他賽重新找回誘導細胞焦亡的能力，而IRE1α抑制劑的起效原因則在于dsDNA：在IRE1α的RNase活性正常時，它會把多種dsDNA作為底物切割，與未突變的p53構成阻止dsDNA在細胞內積聚的雙重防火墻；而多西他賽誘導NLRP3炎癥小體激活、進而觸發(fā)細胞焦亡同樣需要依賴dsDNA的積聚。

研究者發(fā)現，能激活NLRP3炎癥小體的還是一種特殊的dsRNA——Z-RNA，它與相應的感受器ZBP1結合，才能介導后續(xù)一系列的免疫調節(jié)效應，因此抑制IRE1α再加上TNBC中突變頻率高達85%的p53突變，均是紫杉烷類正向調節(jié)免疫應答的前提條件，甚至可以說上述調節(jié)機制就是紫杉烷類獨有的，這也算解開了一個TNBC聯合治療長期以來的謎題，以后的晚期TNBC一線治療或許就能看到針對免疫+紫杉烷+IRE1α抑制劑方案的探索了。 （編譯 張俊熙）