上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新、王存團隊聯(lián)合復旦大學附屬中山醫(yī)院高強教授團隊，通過類器官與單細胞多組學技術(shù)，包括單細胞轉(zhuǎn)錄組和表面蛋白測序技術(shù)（CITE-seq技術(shù)）在內(nèi)，全面分析了腫瘤起始細胞的標志物。（Cancer Cell. 2024年11月7日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)，CD49f高表達肝癌細胞能夠招募中性粒細胞，幫助形成獨特的免疫抑制微環(huán)境。而隨后，中性粒細胞能分泌CCL4進一步維持腫瘤起始細胞特性，并賦予這些細胞“免疫特權(quán)”，腫瘤起始細胞可以通過表達CD155逃避CD8+ T細胞的攻擊。研究者發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合靶向PD-1與CD155，可以有效清除CD49f 高表達肝癌的腫瘤起始細胞，該治療策略能有效破壞免疫抑制環(huán)境，因此可以提升免疫療法的效果。

研究者對來自肝臟類器官（LICOB）生物庫的肝癌類器官樣本進行了CITE-seq測序，包括對14個經(jīng)典腫瘤起始細胞標志物分子，以及5個免疫抑制相關(guān)的表面標志物分子進行了全面分析研究。

結(jié)果顯示，不同標志物分子在樣本間的表達具有顯著的異質(zhì)性，且它們標示腫瘤起始細胞的能力也存在顯著差異。在這些標志物分子中，CD49f展現(xiàn)了最低的表達異質(zhì)性和功能異質(zhì)性，這代表著它能高效地對腫瘤起始細胞進行標示。過去研究已知CD49f由ITGA6基因編碼，是一種細胞表面整合素蛋白，已被證實與細胞干性相關(guān)，但其在肝癌的腫瘤起始細胞中的作用仍不清楚。

研究者探討了CD49f高表達腫瘤細胞的生物學功能，發(fā)現(xiàn)這些細胞分泌了大量招募髓系細胞的相關(guān)因子。進一步分析顯示，CD49f高表達肝癌細胞與中性粒細胞之間存在密切的相互作用，前者通過SOX9驅(qū)動的CXCL2分泌過程來招募中性粒細胞，而中性粒細胞則通過CCL4-STAT3分子軸來維持并促進腫瘤起始細胞特性。CCL4-STAT3軸的激活還會增強腫瘤CD155編碼基因的表達。

CD49f在細胞膜上與CD155發(fā)生相互作用，進一步在蛋白水平對CD155進行穩(wěn)定。在這兩種機制共同作用下，CD49f高表達的肝癌細胞通過高表達CD155獲得“免疫特權(quán)”，從而逃避CD8+ T細胞介導的免疫攻擊。這種“免疫特權(quán)”也成為這類細胞的“免疫弱點”，當同時靶向PD-1和CD155進行治療時，研究者不僅能清除這些腫瘤起始細胞，還能減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性中性粒細胞浸潤，有望帶來全新的肝癌治療策略。

（編譯 張俊熙）