日本東京大學Cabral等設計了一款聚合物斗篷，可保護蛋白質復合物的結構穩(wěn)定性和生理活性，實現體內遞送及腫瘤特異性藥物釋放，在小鼠模型內展現了高效安全的抗腫瘤作用。（J Am Chem Soc. 2024年10月2日在線版）

蛋白質復合物是一類重要的活性分子，通過蛋白質-蛋白質相互作用，在一系列生理過程中發(fā)揮關鍵調節(jié)作用，也因此成為極具治療潛力的候選藥物類型。以白介素-15為例，IL-15可促進自然殺傷（NK）細胞和免疫T細胞的活性與增殖，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關鍵作用。將IL-15與其受體α（IL-15Rα）結合形成復合物，可以進IL-15向免疫細胞的反式呈遞，更高效、持久地激活抗腫瘤免疫。

但要構建穩(wěn)定的蛋白質復合物并不容易，蛋白質復合物的高級結構主要由非共價的相互作用維持，在復雜的生理環(huán)境下并不穩(wěn)定。研究者致力于開發(fā)一種可靠普適的平臺化技術，實現蛋白質復合物穩(wěn)定且可控的體內遞送，以提高蛋白質復合物的成藥潛力。

為了實現穩(wěn)定的蛋白質復合物遞送，主流研究策略是基于蛋白質工程技術構建融合蛋白。為了實現特定的性質和功能，傳統(tǒng)的蛋白質工程需要復雜的結構設計和生產工藝以實現結構優(yōu)化；對于不同的蛋白，需要開發(fā)特定的工程策略以滿足具體需求，這些均導致應用成本較高。為實現更經濟、普適的蛋白質復合物遞送，研究者決定擯棄現有的蛋白質工程策略，在不改變蛋白質結構的情況下提升復合物穩(wěn)定性，簡化設計與生產。

這種新的策略就是給蛋白質復合物披上一件保護性的聚合物斗篷，也就是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物是指將至少兩種性質不同的聚合物鏈段連接，由此形成的特殊聚合物。這樣的設計可結合不同聚合物的性質與功能。研究者利用嵌段共聚物同時錨定蛋白質復合物的不同亞基，相當于通過聚合物涂層將蛋白質復合物牢牢地包裹起來，保護了蛋白質復合物的穩(wěn)定性與生理活性。

研究者以IL-15/IL-15Rα復合物（IL-15cx）為例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15納米超激動劑（Nano-SA）的設計方案。使用聚乙二醇，以及與部分被羧基二甲基馬來酸酐（CDM）修飾的聚賴氨酸，連接成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在經過修飾的聚賴氨酸中，CDM通過與IL-15和IL-15Rα形成酰胺鍵，負責錨定IL-15cx；而聚乙二醇則在與IL-15cx結合之后，起到了對復合物的保護作用。

通過這樣的設計，聚合物涂層穩(wěn)定了IL-15和IL-15Rα的蛋白質-蛋白質相互作用，有效地固定了IL-15cx復合物，并將其與周圍環(huán)境隔開，為IL-15cx在體內的穩(wěn)定遞送奠定了基礎。

將蛋白質復合物穩(wěn)定地遞送至腫瘤所在區(qū)域是成功的第一步，但此時還有問題需要解決，那就是實現藥物載荷的腫瘤靶向釋放。研究者在設計Nano-SA時巧妙地利用了正常環(huán)境與腫瘤微環(huán)境的pH值差異。Nano-SA可感知酸性的腫瘤微環(huán)境，在pH值小于6.5時，CDM與復合物之間的酰胺鍵斷裂，這時IL-15cx脫去了斗篷，從而實現了腫瘤特異性的釋放。

研究者接下來在小鼠模型中驗證了Nano-SA的功能。靜脈注射后，Nano-SA在血液中穩(wěn)定循環(huán)，將IL-15cx完整地遞送至腫瘤部位；而在進入腫瘤部位后，Nano-SA選擇性地釋放了IL-15cx。由此，Nano-SA顯著放大了抗腫瘤免疫信號，同時減少了全身脫靶效應。在小鼠結腸癌模型中，Nano-SA實現了強大的免疫治療效果，在消除腫瘤的同時，未引起免疫相關副作用。實驗證實了聚合物涂層在穩(wěn)定蛋白質復合物、開發(fā)創(chuàng)新療法方面的潛力。

基于IL-15復合體的激動劑已在臨床試驗中展示出良好的前景。今年4月，美國FDA批準了IL-15超級激動劑Anktiva與卡介苗聯合使用，用于治療對卡介苗無應答且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。研究者指出，全新Nano-SA系統(tǒng)或將在后續(xù)研究中展現良好的臨床轉化潛力。

研究者正與業(yè)界合作，希望將這一技術推進到臨床轉化階段?；?/span>Nano-SA在小鼠靜脈注射模型中顯示的安全性，在未來的臨床試驗中，研究者或將針對轉移性腫瘤，探討Nano-SA系統(tǒng)在全身性給藥方面的優(yōu)勢。同時基于Nano-SA顯示與免疫檢查點抑制劑的協(xié)同作用，未來的臨床試驗中或將探討Nano-SA+免疫檢查點抑制劑的組合的治療效果。

研究者指出，除了該研究中選取的IL-15復合體之外，聚合物斗篷系統(tǒng)還可應用到其他的蛋白質中，成為普適的平臺化方法。該系統(tǒng)還可在生理條件下保護復合體不受活性分子（如蛋白酶）的降解，并改善其藥代動力學性質。這項全新的聚合物系統(tǒng)有望成為一種更經濟、普適且可控的蛋白質復合物遞送新技術。

（編譯 王涵曦）