美國斯坦福大學(xué)Monje等從11例彌漫性中線膠質(zhì)瘤患者身上采集了其T細(xì)胞，以100%的成功率制造出靶向GD2的自體CAR-T細(xì)胞。在接受CAR-T輸注的9例患者中，已有1例患者獲得了“完全緩解”，腦部掃描的結(jié)果顯示腫瘤完全消失。多例患者腫瘤縮小一半以上，因疾病所致的失能情況得到功能性改善。（Nature. 2024年11月13日在線版）

彌漫性中線膠質(zhì)瘤長(zhǎng)在腦內(nèi)或脊髓中，治療手段極為有限：無有效的化療藥物，常規(guī)放療只能暫時(shí)緩解病情，通過手術(shù)切除腫瘤幾乎不可能，因?yàn)榘┘?xì)胞往往與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中的健康神經(jīng)細(xì)胞交纏在一起。

以往確診DMG的患者，中位生存時(shí)間僅為1年左右；而腫瘤發(fā)生在腦干部位的亞型患者5年生存率不到1%。此次臨床試驗(yàn)招募的首批患者中，有2例患者就因腫瘤進(jìn)展太快，以至于最終未能接受CAR-T細(xì)胞治療。

除了進(jìn)展迅速生存率低，這類腫瘤還可造成嚴(yán)重失能，患者喪失行走、微笑、吞咽、聽力和說話能力，還可能出現(xiàn)脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛，感受到劇烈的射擊痛或燒灼痛，以及癱瘓、感覺喪失和大小便失禁等。該研究觀察到，隨著CAR-T細(xì)胞抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這些臨床癥狀得到逆轉(zhuǎn)。

此前，研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在腦干部位的彌漫性中線膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞會(huì)大量產(chǎn)生一種名為GD2的表面標(biāo)志物，提示靶向GD2的CAR-T細(xì)胞能夠識(shí)別出癌細(xì)胞并將其殺死。研究者通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種策略，實(shí)驗(yàn)顯示靶向GD2的CAR-T細(xì)胞可根除腦干部位彌漫性中線膠質(zhì)瘤。

基于臨床前試驗(yàn)的成功，研究者開展了CAR-T細(xì)胞治療DMG的首項(xiàng)人體試驗(yàn)，主要目標(biāo)是確認(rèn)制造出靶向GD2的自體CAR-T細(xì)胞的可行性，及確定細(xì)胞的安全劑量并監(jiān)測(cè)副作用。次要目標(biāo)為初步評(píng)估臨床療效。

參與試驗(yàn)的患者在輸注CAR-T細(xì)胞后，均出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征，及腫瘤炎癥引起的暫時(shí)性神經(jīng)系統(tǒng)副作用，在研究者的密切監(jiān)測(cè)和護(hù)理下得到安全控制。研究測(cè)試了2種劑量，并確認(rèn)較低劑量的CAR-T細(xì)胞更安全，導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征更輕。研究者還根據(jù)參與者的治療反應(yīng)調(diào)整了輸注細(xì)胞的方式，從最初注入靜脈到后期直接注入腦脊液，減少不良反應(yīng)。

接受CAR-T細(xì)胞治療的11例參與者中有9例獲益，包括腫瘤體積縮小、神經(jīng)系統(tǒng)功能改善（例如恢復(fù)了行走能力，神經(jīng)性疼痛減輕）。這些參與者的中位生存期為20.6個(gè)月，延長(zhǎng)近1倍。

其中1例患者獲得完全緩解，距最初確診腦干部位彌漫性中線膠質(zhì)瘤已4年，剛確診時(shí)，腫瘤導(dǎo)致他需要依靠輪椅才能長(zhǎng)距離移動(dòng)；經(jīng)過治療腫瘤完全消失，患者無需攙扶可行走。

該臨床試驗(yàn)是CAR-T療法治療實(shí)體瘤的成功案例，為罹患致命腦和脊髓腫瘤的患者帶來希望。目前，研究者還在分析收集的生物樣本，分析哪些因素讓參與者獲得最佳治療反應(yīng)，以期繼續(xù)改進(jìn)療法減少副作用。

（編譯 王涵曦）