美國哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根和婦女醫(yī)院Schade等研究發(fā)現(xiàn)，將AKT抑制劑與EZH2抑制劑聯(lián)用，可通過兩步誘導(dǎo)三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞死亡，EZH2/AKT抑制劑會協(xié)同促使基底樣TNBC細(xì)胞進(jìn)入分化程度更高、更容易治療的管腔樣狀態(tài)。這兩種藥物竟會劫持正常乳腺退化（泌乳停止后乳腺相關(guān)細(xì)胞死亡）所需的信號通路，進(jìn)而通過一種非常自然的方式殺死TNBC細(xì)胞。（Nature. 2024年10月9日在線版）

乳腺癌中，PI3K/AKT1通路常被過度激活。HR陽性的管腔型乳腺癌中，最常見的驅(qū)動基因突變是PIK3CA，它編碼PI3K的p110α亞基。目前，PI3Kα選擇性抑制劑已獲批用于治療晚期HR陽性乳腺癌。

在基底樣TNBC中，PTEN失活突變較常見，由于PTEN主要通過PI3K p110β亞基發(fā)揮對PI3K通路的抑制作用。理論上講，靶向PI3K通路下游AKT1的抑制劑，可能對TNBC有效。但臨床試驗顯示，AKT抑制劑未改善TNBC患者預(yù)后，

研究者注意到，PI3K抑制劑在管腔型乳腺癌中發(fā)揮良好療效。研究者決定探討是否調(diào)節(jié)TNBC細(xì)胞狀態(tài)如管腔化，即可讓TNBC細(xì)胞對AKT抑制劑敏感。研究者聚焦在EZH2上，EZH2是調(diào)節(jié)管腔細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子。已有研究發(fā)現(xiàn)，抑制EZH2不影響乳腺癌細(xì)胞生長，但可抑制TNBC轉(zhuǎn)移。不過，無論AKT抑制劑還是EZH2抑制劑，目前均已有在研或已獲批上市的藥物。研究者選用了在研的AKT抑制劑ipatasertib，選用的EZH2抑制劑是已獲FDA批準(zhǔn)上市的tazemetostat。

研究者計劃用AKT抑制劑或EZH2抑制劑單藥處理三陰性乳腺癌細(xì)胞系，或先用EZH2抑制劑處理，然后再上ipatasertib。實驗結(jié)果顯示，AKT和EZH2抑制劑單藥不能有效殺死TNBC細(xì)胞系，但二者聯(lián)合使用時卻能以劑量依賴的方式殺死TNBC細(xì)胞系。

研究者在異種移植基因工程小鼠模型GEMM來源同種異體移植和患者來源異種移植模型中，開展了體內(nèi)療效評估研究。結(jié)果顯示，在這些模型中均觀察到了療效，提示EZH2/AKT抑制劑聯(lián)用是TNBC有潛力的治療組合。

轉(zhuǎn)錄組測序顯示，EZH2/AKT抑制劑聯(lián)用會下調(diào)與基底細(xì)胞和乳腺干細(xì)胞相關(guān)的基因（如KRT5、KRT14和VIM），同時上調(diào)管腔相關(guān)標(biāo)志物（如GATA3和ELF3）。EZH2/AKT抑制劑聯(lián)用確會驅(qū)動基底型TNBC細(xì)胞進(jìn)入類似管腔的細(xì)胞狀態(tài)?；诨颊邅碓串惙N移植模型的研究數(shù)據(jù)，證實EZH2/AKT抑制劑在體內(nèi)也會使TNBC進(jìn)入管腔樣狀態(tài)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞快速死亡和腫瘤持久消退。

控制管腔分化的主發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子GATA3，其表達(dá)上調(diào)最大化，需要EZH2抑制劑和AKT抑制劑同時存在。一旦除去GATA3，EZH2抑制劑和AKT抑制劑的協(xié)同抗腫瘤作用便大打折扣，但仍有一定的抗腫瘤效果（可能是兩種抑制劑對多種細(xì)胞周期基因表達(dá)有影響造成的）。

研究者探討了EZH2/AKT抑制劑聯(lián)用增加GATA3水平，促進(jìn)基底型TNBC細(xì)胞進(jìn)入管腔樣細(xì)胞狀態(tài)的機制。研究者發(fā)現(xiàn)，EZH2抑制劑能打開GATA3增強子位點的染色質(zhì)；而AKT抑制劑則負(fù)責(zé)誘導(dǎo)FOXO1去磷酸化，增強FOXO1進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)GATA3編碼基因的轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到提升GATA3水平的目的。

研究者發(fā)現(xiàn)，ZH2/AKT抑制劑處理后，除了管腔標(biāo)志物上調(diào)外，E促凋亡蛋白BMF在所有對聯(lián)合治療敏感的細(xì)胞系中均有上調(diào)，且上調(diào)水平居所有上調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因之首。若抑制BMF，即可阻止多種細(xì)胞系對EZH2/AKT抑制劑的細(xì)胞毒性反應(yīng)。

泌乳結(jié)束后，乳腺會自然退化，BMF誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的能力，在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。提示EZH2/AKT抑制劑不僅能將TNBC細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣芮粯訝顟B(tài)，還能通過激活正常情況下驅(qū)動管腔細(xì)胞退化的信號來殺死TNBC。

EZH2抑制劑可通過增加逆轉(zhuǎn)錄表達(dá)元件和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒水平，誘導(dǎo)2′3′-cGAMP的形成；而AKT抑制劑會加強STING和TBK1間的相互作用。兩相結(jié)合，會導(dǎo)致細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生，而IL-6會作用于JAK1-STAT3-BMF通路，促進(jìn)BMF的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)已經(jīng)管腔化的TNBC細(xì)胞發(fā)生與退化類似的死亡。

研究者發(fā)現(xiàn)，在耐藥的TNBC細(xì)胞中，GATA3不會被EZH2/AKT抑制劑組合誘導(dǎo)。研究者開發(fā)了一個機器學(xué)習(xí)算法，有望幫助區(qū)分，不過仍需在臨床研究中檢驗有效性。即使遇到對EZH2/AKT抑制劑耐藥的TNBC，也有解決辦法。GATA3和STING激動劑可將耐藥TNBC重編程，使耐藥TNBC對EZH2/AKT抑制劑敏感。EZH2/AKT抑制劑對TNBC的療效需要臨床試驗驗證。

（編譯 王涵曦）