美國Dana-Farber癌癥研究所Sehgal等和MD Anderson癌癥中心Cabanillas等報告的兩項(xiàng)甲狀腺癌免疫療法的前瞻性研究，為聯(lián)合免疫療法的精準(zhǔn)治療提供了支持。一項(xiàng)研究納入在甲狀腺未分化癌（ATC）患者，顯示阿替利珠單抗聯(lián)合選擇突變的靶向藥物對比歷史數(shù)據(jù)獲得了更好的總生存期（OS），在BRAF突變腫瘤中達(dá)到最長43個月的中位OS。另一項(xiàng)研究納入侵襲性甲狀腺癌患者混合隊(duì)列，顯示納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗沒有達(dá)到預(yù)先指定的療效終點(diǎn)，但在ATC患者中顯示出一些應(yīng)用前景。（JAMA Oncol. 2024年10月24日在線版）

ATC患者中位OS的歷史數(shù)據(jù)為5個月，是所有癌癥中死亡率最高癌癥中的一種?；颊哳A(yù)后不良的原因包括損害呼吸功能和吞咽功能（頸部腫塊的快速生長）、延遲診斷、不可手術(shù)率高、轉(zhuǎn)移率高和確診時許多患者處于高齡狀態(tài)。

ATC來源于分化型甲狀腺癌的不同亞型（攜帶不同的驅(qū)動突變）。在這些突變中，只有BRAF V600E突變被證明是可成藥的，但相關(guān)藥物療效不佳。

為了驗(yàn)證PD-1/L1抑制劑聯(lián)合靶向治療是否能改善ATC患者的OS，Cabanillas等開展的單中心平行分組Ⅱ期試驗(yàn)于2017年8月3日至2021年7月7日連續(xù)納入未接受系統(tǒng)治療的、不能切除的ATC患者，并根據(jù)腫瘤突變狀態(tài)分配靶向治療。攜帶BRAF V600E突變的患者接受維莫非尼、cobimetinib聯(lián)合阿替利珠單抗（隊(duì)列1），攜帶RAS突變（NRAS、KRAS或HRAS）或NF1/2的患者接受cobimetinib聯(lián)合阿替利珠單抗（隊(duì)列2），不攜帶這些變異的患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗（隊(duì)列3）。

主要終點(diǎn)為全體靶向治療隊(duì)列患者的中位OS，與歷史數(shù)據(jù)5個月進(jìn)行對比。

結(jié)果顯示：43例ATC患者被納入靶向治療隊(duì)列，19例攜帶BRAF突變，21例攜帶RAS-NF1/2突變，3例不攜帶突變；其中42例被納入初步分析。三個隊(duì)列患者總體的中位OS為19個月（95%CI 7.79~43.24個月）。隊(duì)列1、隊(duì)列2和隊(duì)列3中患者的中位OS依次為43個月（95%CI 16個月~未達(dá)到）、8.7個月（95%CI 5.1~37.0個月）和6.21個月（95%CI 4.1個月~未達(dá)到），中位無進(jìn)展生存期（PFS）依次為13.9個月（95%CI 6.6~64.1個月）、4.8個月（95%CI 1.8~14.7個月）和1.3個月（95%CI 1.3個月~未達(dá)到）。

雙重免疫治療研究

為了評價抗程序性細(xì)胞死亡1單抗聯(lián)合抗細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4單抗治療侵襲性甲狀腺癌患者的療效，Sehgal等開展了一項(xiàng)Ⅱ期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，于2017年10月至2019年5月在單中心招募了放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者，并在甲狀腺髓樣癌（MTC）和ATC患者中進(jìn)行了探索性隊(duì)列研究。

患者接受納武利尤單抗（3 mg/kg q14）聯(lián)合伊匹木單抗（1 mg/kg q42），直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的不良事件或最長持續(xù)治療時間達(dá)2年。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括安全性、PFS、OS和生物標(biāo)志物分析。

結(jié)果顯示,共登記了51例患者，其中34例為放射性碘難治性分化型甲狀腺腫瘤患者，10例為ATC患者，7例為MTC患者；共49例可評價?；颊咧形荒挲g為65歲（30~88歲），25例（51%）為女性。

分化型甲狀腺癌隊(duì)列的ORR為9.4%（95%CI 2.8%~28.5%，3/32），所有部分緩解均見于嗜酸細(xì)胞癌（33.0%，2/6）或低分化甲狀腺癌（20.0%，1/5）亞型患者中。分化型甲狀腺癌全隊(duì)列患者的臨床獲益率為62.5%（20/32），其中嗜酸細(xì)胞癌亞型的為83.3%（5/6），低分化甲狀腺癌亞型的為40%（2/5）。

分化型甲狀腺癌隊(duì)列的中位PFS為7.1個月；中位隨訪24個月后，中位OS為24.6個月。ATC隊(duì)列的中位PFS為4.3個月；中位隨訪22.2個月后，中位OS尚未達(dá)到。MTC隊(duì)列的中位PFS為2.1個月；中位隨訪24個月后，中位OS尚未達(dá)到。

探索性ATC隊(duì)列的ORR為30.0%（95%CI 6.7%~65.2%，3/10），臨床獲益率為50.0%（5/10）。在MTC隊(duì)列的探索性分析中，未見療效。

該聯(lián)合療法的安全性（瘙癢、皮疹、腹瀉、疲勞、脂肪酶和肝酶升高）與既往雙重免疫檢查點(diǎn)抑制的報道相似。NRAS腫瘤基因序列突變的存在與更差的預(yù)后相關(guān)，但BRAF V600E突變與此無關(guān)。

評論者說

澳大利亞格里菲斯大學(xué)Lam認(rèn)為：免疫療法在ATC癌患者中的結(jié)果展現(xiàn)出抗瘤潛力，進(jìn)一步的分類和增強(qiáng)治療必須依靠敏感的生物標(biāo)志物。聯(lián)合多種治療方法，包括免疫療法，有望改善這種侵襲性癌癥患者的病情。及時使用預(yù)測性生物標(biāo)志物、應(yīng)用新技術(shù)和臨床試驗(yàn)的開展都是迫切的需求，將有助于臨床醫(yī)生為侵襲性甲狀腺癌患者，特別是ATC患者提供更好的醫(yī)療服務(wù)。

雙重免疫檢查點(diǎn)抑制保證了更大規(guī)模的以ATC為重點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的開展，并有望成為這些患者新的治療范例，特別是那些腫瘤沒有靶向改變和（或）不適合多激酶抑制劑治療的患者。

（編譯 張書語）