美國哥倫比亞大學(xué)Herzberg等報告，在MTAP缺失的癌癥中，IDE397獲得了33%的總緩解率和93%的疾病控制率。治療后，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平顯著下降，分子緩解率達(dá)81%。IDE397表現(xiàn)出可控制的安全性，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。（第36屆EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌癥治療研討會. 摘要號LBA501）

IDE397是一種有效的選擇性別構(gòu)MAT2A抑制劑，利用MTAP和MAT2A之間的合成致死關(guān)系發(fā)揮潛在的治療益處。

為了評估IDE397的治療潛力，該項開放標(biāo)簽的、多中心、多劑量、Ⅰ期劑量遞增研究納入二代測序顯示MTAP純合子缺失或免疫組織化學(xué)顯示MTAP缺失的、ECOG PS評分0~1分的、有可測量病灶的、非小細(xì)胞肺癌或尿路上皮癌患者。其中，非小細(xì)胞肺癌患者必須在轉(zhuǎn)移背景下接受過至少1種既往治療，并在既往抗PD（L）1和（或）靶向治療中疾病進(jìn)展；尿路上皮癌患者至少1線治療失敗，且接受過細(xì)胞毒性和抗PD（L）1治療。

主要終點是IDE397的劑量限制性毒性、最大耐受劑量和（或）RP2D。次要終點包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和初始抗腫瘤活性。

截至數(shù)據(jù)截止日期，27例患者接受了RP2D的治療。中位年齡為67歲（50~78歲），大多數(shù)為男性（70%），41%的患者ECOG PS評分為1分，48%經(jīng)NGS檢出MTAP缺失，52%經(jīng)IHC檢出MTAP缺失。既往治療線數(shù)中位數(shù)為2~3（1~7），大多數(shù)（67%）患者接受1~2線治療。既往化療和檢查點抑制治療者分別占96%和74%。

在單藥治療隊列中，27例患者可評估，IDE397的推薦Ⅱ期劑量（RP2D）為30 mg/d，確認(rèn)的總緩解率（ORR）為33%，包括1例完全緩解和8例部分緩解（PR）。根據(jù)腫瘤類型對療效的進(jìn)一步評估顯示，鱗癌型非小細(xì)胞肺癌患者的確認(rèn)ORR為38%（8例），腺癌型非小細(xì)胞腺癌患者的為22%（9例），尿路上皮癌患者的為40%（10例）。疾病控制率（DCR）為93%。

截至數(shù)據(jù)截止日期（2024年8月22日），15例患者仍在繼續(xù)接受治療，包括7例緩解者。中位治療持續(xù)時間尚未達(dá)到，但已超過6.2個月。至緩解的中位時間約為2.7個月。緩解持續(xù)時間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)均不成熟。

在接受IDE397治療的患者中，21例可評估患者出現(xiàn)了ctDNA水平下降。ctDNA分子緩解率為81%。此外，17例患者的ctDNA降幅≥50%，33%患者的ctDNA降幅≥90%。

安全性人群有28例患者，未觀察到與治療相關(guān)的停藥或嚴(yán)重不良事件。在至少6個周期藥物治療的患者中，存在長期耐受性。任何級別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為54%，其中≥3級的為18%。任何級別的治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率為82%，其中≥3級的為39%。常見的任何級別的TEAE和TRAE包括疲勞（TEAE，32%；TRAE，11%）、周圍神經(jīng)病變（29%；25%）、食欲下降（25%；11%）、便秘（21%；4%），血肌酐升高（18%；11%）、惡心（18%；11%）和乏力（18%；7%）。 （編譯 段晶耀）