美國Scripps研究Won等揭示了小分子與一種名為叉頭盒蛋白1（FOXA1）的癌癥相關(guān)蛋白的相互作用機制，并確定了其表面的一個關(guān)鍵結(jié)合位點（C258），這可能為未來的癌癥治療鋪平道路。（Mol Cell. 2024年10月15日在線版）

激素驅(qū)動的癌癥，如乳腺癌和前列腺癌，通常依賴于一種被稱為叉頭盒蛋白1（FOXA1）的難以靶向的蛋白。FOXA1突變可以使這些癌癥生長和增殖。眾所周知FOXA1很難被用作成藥的靶點，因為人們認為它缺乏小分子藥物可以結(jié)合的表面靶位，但這種情況可能很快會改變。

大規(guī)模檢查蛋白質(zhì)相互作用后，研究者發(fā)現(xiàn)小分子實際上可以與FOXA1相互作用。首先，研究者使用ABPP技術(shù)在FOXA1上發(fā)現(xiàn)了一個可以結(jié)合小分子的特定位點（C258），在轉(zhuǎn)錄因子上發(fā)現(xiàn)小分子結(jié)合位點是罕見且出乎意料的。

其次，研究者發(fā)現(xiàn)FOXA1通常與一個獨特的DNA堿基序列結(jié)合，以控制基因調(diào)控，但FOXA1與小分子的結(jié)合改變了原本的偏好序列形式，使蛋白質(zhì)能夠靶向正常情況下的非靶基因。小分子可以影響FOXA1解讀寫入基因組信息的能力。此外，F(xiàn)OXA1中的某些突變影響了FOXA1與DNA相互作用的方式。

與最初想法相反的是，小分子不能自己附著在FOXA1上。當?shù)鞍踪|(zhì)已經(jīng)與DNA序列結(jié)合后，小分子只能與FOXA1結(jié)合。這意味著小分子治療癌癥的有效性可能依賴于FOXA1與DNA的相互作用。

研究者表示：癌癥相關(guān)突變的熱點位置也是小分子結(jié)合事件的熱點。如果小分子改變了FOXA1的DNA結(jié)合偏好，那么它們可能會影響基因的打開或關(guān)閉，從而潛在地影響癌癥的生長。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于未來的研究人員了解這種分子如何影響癌癥中的基因調(diào)控。

（編譯 李佳）