瑞士保羅謝爾研究所與羅氏公司合作開(kāi)展的研究，為破解某些常見(jiàn)癌癥的惡性轉(zhuǎn)移邁出重要一步。研究團(tuán)隊(duì)聚焦癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移過(guò)程，首次破譯一種關(guān)鍵信號(hào)分子的結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上篩選出以此為靶點(diǎn)的候選藥物分子。(Cell. 2019;　178:　1222-1230.e10. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.028)

淋巴系統(tǒng)是癌細(xì)胞擴(kuò)散的一個(gè)重要途徑。趨化因子受體-7(簡(jiǎn)稱CCR7)就是一種控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的受體。當(dāng)它們與細(xì)胞外合適的信號(hào)蛋白結(jié)合后，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)連鎖反應(yīng)，使細(xì)胞朝著信號(hào)蛋白濃度最高的方向移動(dòng)。

正常情況下，人體免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞，會(huì)借助CCR7，不斷流向淋巴結(jié)。癌細(xì)胞可利用CCR7滿足自己的擴(kuò)張需求。信號(hào)蛋白引導(dǎo)它們離開(kāi)原來(lái)的腫瘤，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，在體內(nèi)擴(kuò)散，最終到其他組織中形成轉(zhuǎn)移瘤。

研究者把CCR7作為干預(yù)癌細(xì)胞淋巴擴(kuò)散的潛在靶點(diǎn)，對(duì)CCR7蛋白的3D結(jié)構(gòu)做出解析。羅氏開(kāi)發(fā)了一種新的蛋白質(zhì)修飾技術(shù)模塊，利用“結(jié)晶伴侶”確定了人類CCR7蛋白的結(jié)構(gòu)。

受體精確結(jié)構(gòu)的信息為設(shè)計(jì)小分子藥物開(kāi)辟了新途徑。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始搜尋可作為配體與CCR7胞內(nèi)位點(diǎn)特異性結(jié)合的活性物質(zhì)。研究者從230萬(wàn)種化合物中，利用計(jì)算機(jī)模擬，先根據(jù)3D形狀相似性，篩選出近300種化合物。繼而通過(guò)測(cè)定熱穩(wěn)定性，鑒定出5個(gè)化合物作為候選者，可進(jìn)一步開(kāi)發(fā)潛在的抗癌藥物。

初步實(shí)驗(yàn)表明，人造分子在細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞遷徙的胞內(nèi)連鎖反應(yīng)因而無(wú)法開(kāi)啟。

篩選的一種活性分子Navarixin已經(jīng)作為潛在的抗轉(zhuǎn)移藥物進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于結(jié)直腸癌和其他一些侵襲性腫瘤。以往認(rèn)為它是與另一種受體結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的其他功能。該研究表明，這是一種多靶點(diǎn)拮抗劑，很有可能在單靶點(diǎn)療法有耐藥性時(shí)帶來(lái)助益。

(編譯 王宇)