美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Curtis等報(bào)告，可能是在癌癥確診的前幾年，轉(zhuǎn)移播散的種子就已存在了，因?yàn)椴糠职┌Y克隆是“生來即惡”的。所以，轉(zhuǎn)移性“接種”(即第一個(gè)腫瘤細(xì)胞定植于轉(zhuǎn)移部位時(shí))是一個(gè)非常早期的事件。(Nat Genet. 2019; 51: 1113-1122. doi: 10.1038/s41588-019-0423-x)

　　Curtis等的實(shí)驗(yàn)室提出了一種結(jié)直腸腫瘤生長的“大爆炸”模型。根據(jù)該模型，在腫瘤發(fā)生后，它能以一種有效的中性的方式發(fā)展，使得額外的突變大多數(shù)情況下不會(huì)導(dǎo)致隨后的克隆性擴(kuò)增。這些發(fā)現(xiàn)也為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的早期起源提供了第一個(gè)定量證據(jù)。由于并非所有的CRC患者都會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此Curtis等從轉(zhuǎn)移的患者開始研究，分析了23例轉(zhuǎn)移性CRC患者的活檢情況(一些為肝轉(zhuǎn)移，另一些為腦轉(zhuǎn)移)。

　　結(jié)果顯示，只有“天生就是惡性”的克隆才能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處的播散轉(zhuǎn)移。這些克隆在主要位點(diǎn)累積了幾個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變，其中一些驅(qū)動(dòng)性突變包括KRAS、TP53、SMAD4、PTPRT、AMER1和TCF7L2的突變。盡管轉(zhuǎn)移灶的活檢中存在大量的高頻突變，但其中大多數(shù)均與腫瘤生長無關(guān)。少數(shù)基因突變之所以成為轉(zhuǎn)移性驅(qū)動(dòng)因素，是腫瘤侵襲性驅(qū)動(dòng)突變和生長驅(qū)動(dòng)突變的疊加所致，特定的驅(qū)動(dòng)因素組合賦予了轉(zhuǎn)移能力。

　　為了證實(shí)該觀點(diǎn)，Curtis等又分析了2700余例CRC患者的腫瘤，其中1/3為轉(zhuǎn)移性疾病，2/3為Ⅰ~Ⅲ期疾病。研究者們將PTPRT確定為驅(qū)動(dòng)因素，其與經(jīng)典的驅(qū)動(dòng)因子(APC、KRAS和TP53)結(jié)合出現(xiàn)的情況幾乎僅見于轉(zhuǎn)移性疾病患者。與轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他驅(qū)動(dòng)組合還包括TCF7L2和AMER1。

　　Curtis表示，轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是在原發(fā)性癌癥發(fā)展后一段時(shí)間發(fā)生的后期事件，但其數(shù)據(jù)表明，一些克隆天生就是惡性的，其早期具有惡性和潛在的轉(zhuǎn)移潛能。在80%的轉(zhuǎn)移性CRC患者中，轉(zhuǎn)移部位的播種發(fā)生時(shí)間極早，原發(fā)性腫瘤在臨床上可檢測到。

　　MD Anderson癌癥中心的Maitra指出，轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥死亡的最常見原因。這項(xiàng)研究提示，CT掃描圖像發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移只是幾年前播種的印記。該研究結(jié)果提供了根據(jù)原發(fā)腫瘤的基因組分析結(jié)果來預(yù)測CRC腫瘤生物學(xué)的機(jī)會(huì);在發(fā)生明顯轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散之前對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行分析，可以確定哪些腫瘤是惰性的，哪些是侵襲性的。這有助于適當(dāng)調(diào)整治療，且不會(huì)過度治療惰性腫瘤，而那些患有“天生惡性”腫瘤的患者可以早期接受積極治療。

　　(編譯 寇佳倫)