20%~65%的肺癌患者在確診時(shí)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，由于顱內(nèi)外病灶存在差異，《中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)》推薦腦脊液用于腦轉(zhuǎn)移患者的基因突變檢測(cè)。但是，腦脊液的ctDNA檢出率較低不足60%，盲目送檢可能導(dǎo)致部分患者過(guò)度檢測(cè)。如何進(jìn)一步精準(zhǔn)篩選出適合腦脊液檢測(cè)的人群是目前臨床亟待解決的難題。

為了解決以上難題，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳麗昆教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展一項(xiàng)臨床因素建立模型進(jìn)行優(yōu)勢(shì)人群篩選的研究，相關(guān)成果被ASCO接收，并被選中為口頭報(bào)告。

該研究首次系統(tǒng)分析影響腦脊液ctDNA檢出的臨床因素，特別是顱內(nèi)病灶的特征信息，并開(kāi)發(fā)臨床簡(jiǎn)約模型進(jìn)行優(yōu)勢(shì)人群篩選，以求使患者獲益最大化。對(duì)于優(yōu)勢(shì)人群通過(guò)腦脊液檢測(cè)提示后續(xù)治療策略;對(duì)于腦脊液檢測(cè)劣勢(shì)人群(不適合腦脊液檢測(cè))減少其等待時(shí)間，確?；颊呒皶r(shí)接受治療。

研究入組未經(jīng)治療的67例晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，收集詳細(xì)的臨床信息，包括：年齡、性別、病理分型、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、吸煙狀態(tài)等。對(duì)患者進(jìn)行顱腦增強(qiáng)MRI檢查，對(duì)顱內(nèi)病灶大小、病灶數(shù)目、病灶具體位置、病灶與腦室的距離進(jìn)行了精確統(tǒng)計(jì)。同步收集患者的腦脊液和顱外組織樣本進(jìn)行NGS檢測(cè)，通過(guò)生物信息學(xué)方法分析具體的變異信息。

結(jié)合患者的臨床信息和腦脊液變異信息分析可能影響檢出的因素;進(jìn)一步通過(guò)全子集回歸篩選臨床變量進(jìn)行建模，利用交叉驗(yàn)證分析模型的穩(wěn)健性，最終得到適用于臨床上腦脊液送檢患者篩選的簡(jiǎn)約模型。

與既往研究近似，未經(jīng)篩選的腦脊液樣本ctDNA突變檢出率僅為58%(39/67)，提示臨床上42%的患者可能為過(guò)度檢測(cè)。通過(guò)腦脊液和顱外組織配對(duì)樣本分析結(jié)果顯示：腦脊液樣本的突變圖譜和顱外病灶存在較大差異，僅59%的配對(duì)樣本中顱外病灶突變信息能覆蓋腦脊液，而其余患者的腦脊液中會(huì)有特異檢出。

進(jìn)一步通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)：顱內(nèi)病灶大小、最大病灶-腦室最短距離以及所有顱內(nèi)病灶與腦室的最小距離顯著影響腦脊液突變檢出，患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀傾向于檢出突變。

為了富集臨床上真正適合腦脊液檢測(cè)的患者，納入臨床信息通過(guò)全子集回歸進(jìn)行建模，結(jié)果顯示，僅納入腫瘤大小和所有顱內(nèi)病灶與腦室的最小距離具有最好的預(yù)測(cè)效果;通過(guò)7:3內(nèi)部交叉驗(yàn)證，隨機(jī)抽樣100次，結(jié)果顯示AUC和準(zhǔn)確性分別達(dá)到0.8和0.75。此外，通過(guò)“留一法”驗(yàn)證AUC和準(zhǔn)確性分別達(dá)到0.77和0.78。

基于此模型進(jìn)行人群篩選后，排除了50.7%(34/67)可能從腦脊液檢測(cè)無(wú)法獲益的患者，優(yōu)勢(shì)人群中腦脊液ctDNA檢出率從58%顯著提高至81%。

該研究建立了篩選腦脊液檢測(cè)的臨床簡(jiǎn)約模型，有效避免了臨床患者的過(guò)度檢測(cè)。腦脊液作為液態(tài)活檢新的媒介，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的后續(xù)治療意義重大。

(編譯 張娜)