美國MD Anderson癌癥中心DiNardo等報告，除了標(biāo)準(zhǔn)治療外，老年急性髓系白血病(AML)患者接受Bcl-2抑制劑Venetoclax治療也可使總生存期(OS)獲得有臨床意義的改善。對比阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑，聯(lián)合Venetoclax可將中位OS從9.6個月延長至14.7個月。使用Venetoclax者的完全緩解(CR)率可增高兩倍以上，且更多的聯(lián)合療法者不需輸血。Venetoclax治療者的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和劑量中斷率更高，但兩組的不良事件停藥率相似。(2020 EHA虛擬年會. 摘要號LBA1)

AML主要影響老年人，各研究表明中位確診年齡約為70歲?！?5歲或患有嚴(yán)重合并癥的患者通常不宜強(qiáng)化誘導(dǎo)化療，這導(dǎo)致生存率低下。Bcl-2在AML和AML干細(xì)胞中均過表達(dá)。Venetoclax對Bcl-2具有高度特異性，在初治老年AML患者的Ⅰb期臨床試驗中，其與去甲基化藥物(HMA)聯(lián)用有令人鼓舞的臨床活性。

該項代號為VIALE-A的隨機(jī)試驗自全球180家醫(yī)院入組新發(fā)的、不宜強(qiáng)化治療的AML患者431例，按2︰1的比例隨機(jī)分予Venetoclax或安慰劑，同時聯(lián)合阿扎胞苷。主要終點為OS，次要終點包括CR(按照幾種方式定義)、輸血獨(dú)立性和無事件生存期(EFS)。

結(jié)果顯示，患者中位年齡為76歲，≥75歲者約占60%。新發(fā)AML占3/4，2/3的AML患者無骨髓增生異常改變，45%患者的ECOG PS評分為2~3分，約1/2患者的骨髓成纖維細(xì)胞計數(shù)≥50%，2/3的患者為中等風(fēng)險的細(xì)胞遺傳學(xué)特征。

中位隨訪約20個月后，與安慰劑組相比，Venetoclax組患者的死亡風(fēng)險降低了34%(HR=0.66，95%CI 0.52~0.85，P<0.001)。Venetoclax組中位的治療持續(xù)時間為7.6個月，安慰劑組的為4.3個月。

性別、年齡、新發(fā)AML對比繼發(fā)AML、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(中危 vs. 高危)或與疾病相關(guān)的分子標(biāo)志物分組，結(jié)果均支持使用Venetoclax。Venetoclax組的CR率(包括CRi，血細(xì)胞計數(shù)未完全恢復(fù))為66.4%，安慰劑為28.3%(P<0.001)。Venetoclax組43.4%的患者在治療的第一個周期達(dá)到了CR/CRi，而安慰劑組為7.6%。亞組分析的結(jié)果一致，且更大的CR差異也支持使用Venetoclax。

Venetoclax組的CR/CRi中位持續(xù)時間為17.5個月，安慰劑為13.4個月。Venetoclax組有更多的患者(P<0.001)至少8周不需輸血。無論是通過紅細(xì)胞計數(shù)(60% vs. 35%)、血小板計數(shù)(69% vs. 50%)還是兩者聯(lián)合(58% vs. 34%)來定義無輸血間期，聯(lián)合Venetoclax組的優(yōu)勢均更明顯。

3~4級血液學(xué)不良事件(AE)發(fā)生率在Venetoclax組為82%，在安慰劑組為68%。血小板減少癥(45% vs. 38%)、中性粒細(xì)胞減少癥(42% vs. 29%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(42% vs. 19%)、貧血(26% vs. 20%)和白細(xì)胞減少癥(21% vs. 12%)的發(fā)生率均在Venetoclax組更高。安慰劑組的3~4級非血液學(xué)毒性更常見(31% vs. 17%)，低鉀血癥在兩個組中均最常見(10%~11%)。

研究者表示：阿扎胞苷聯(lián)合Venetoclax在OS、緩解率、緩解時間和輸血獨(dú)立性方面均具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的且有臨床意義的改善，代表了老年AML患者治療范式的真正轉(zhuǎn)變。

(編譯 劉雨奇)