澳大利亞蒙納士大學Wei等報告，針對≥75歲的初治急性髓系白血病(AML)患者、或其他不宜強化化療的患者，小劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合BCL-2抑制劑Venetoclax對比聯(lián)合安慰劑治療隨訪18個月時，中位總生存期(OS)分別為8.4個月和4.1個月，此外還改善了緩解率、無事件生存率、患者報告的結局和輸血需求，且不良事件可控。(2020 EHA虛擬年會. 摘要號S136)

該項研究納入相關患者，在每個周期LDAC 20 mg/m2 d1~10皮下給藥的基礎上，隨機分予Venetoclax 600 mg/d q28(143例)或安慰劑(68例)治療。其中年齡≥75歲者接近60%，繼發(fā)性AML者占38%，接受過去甲基化藥物(HMA)治療者占20%，細胞遺傳學風險不良者占32%，TP53突變者占15%。

12個月時的OS獲益明顯但并不顯著。在18個月的事后分析中，校正了Venetoclax組繼發(fā)性AML比例較高及其他混雜因素后，生存有顯著差異。聯(lián)合治療有4.3個月的OS獲益，可將死亡風險降低30%(HR=0.70，95%CI 0.50~0.99，P=0.04)。NPM1突變(中位OS未達到)和IDH1/2突變(中位OS為19.4個月)的AML的患者的生存結局特別值得期待。

Venetoclax組的完全緩解(CR)率為48%，安慰劑組為13%，第一周期后及緩解的患者比例分別為34%和3%;中位無事件生存期分別為4.7個月和2個月，不需輸注紅細胞和血小板的比例分別為37%和16%，細胞計數(shù)最小殘留疾病水平低于0.1%的比例分別為6%和1%。

Venetoclax組和安慰劑組≥3級不良事件(AE)包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(32% vs. 29%)，中性粒細胞減少癥(47% vs. 16%)，血小板減少癥(45% vs. 37%)和貧血(25% vs. 22%)。8例腫瘤溶解綜合征(TLS)均在Venetoclax組。Venetoclax組≥3級出血較常見(11% vs. 7%)，但兩組的致命性出血發(fā)生率相似(1.4% vs. 1.5%);導致停藥的不良事件發(fā)生率分別為24%和25%，嚴重不良事件(如肺炎)發(fā)生率和膿毒癥發(fā)生率幾乎相同。

有評論者指出：該研究解決了未被滿足的重大需求。AML單藥療效有限;中位確診年齡超過68歲，且有心力衰竭、肌酐清除率降低等合并癥，這增加了標準化學療法的毒性風險。這項研究為“不合適”的AML患者治療提供了較有價值的治療前景。

鑒于18個月內生存曲線結果迅速下降到約25%或更低水平，無事件生存率甚至下降到相當?shù)偷乃?，或為Venetoclax-LDAC治療后完全緩解深度有限或治療早期就發(fā)生了耐藥所致。

此外，尚有另一種替代方案——Venetoclax聯(lián)合HMA藥物阿扎胞苷。據(jù)悉，該聯(lián)合方案治療不宜強力化療患者有可獲得14.7個月的中位OS，66%的CR/CRi率，而單用阿扎胞苷則分別為9.6個月和28%。其療效或優(yōu)于Venetoclax-LDAC方案。

(編譯 楊爽)