美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者將免疫療法的兩種策略CAR(嵌合抗原受體)工程改造和記憶樣(memery-like)NK細(xì)胞組合成為一種新療法，即CAR-ML NK細(xì)胞療法。在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面，人體細(xì)胞和小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這一療法比單獨(dú)使用CAR或記憶樣NK細(xì)胞都更為有效，且這種新療法可能比CAR-T療法更加安全。(Blood 2020年7月2日在線版 doi: 10.1182/blood.2020006619)

研究者利用CAR-T的T細(xì)胞修飾技術(shù)來改造NK細(xì)胞，最終產(chǎn)生的免疫療法結(jié)合了CAR和NK的優(yōu)勢(shì)，且可減少CAR-T細(xì)胞療法中偶爾出現(xiàn)的副作用。如CAR-T細(xì)胞療法在一些患者中會(huì)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，這種免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)會(huì)對(duì)患者的生命造成威脅。

研究者指出，免疫療法在癌癥治療方面顯示出巨大的希望，但仍需要更有效、更安全的免疫療法。在利用NK細(xì)胞為白血病患者所開發(fā)的治療策略的基礎(chǔ)上，建立了這種結(jié)合方法。這一組合可使NK細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力增強(qiáng)，同時(shí)也可使用CAR細(xì)胞療法的基因工程方法將NK細(xì)胞導(dǎo)向通常被其忽略的腫瘤靶點(diǎn)，這從根本上改變了NK細(xì)胞可治療的腫瘤類型，包括其他血液系統(tǒng)腫瘤以及一些實(shí)體瘤。

研究者在此前的研究中收集了患者自身的NK細(xì)胞，并將其暴露于特定的化學(xué)信號(hào)配方中，這些化學(xué)信號(hào)能引發(fā)NK細(xì)胞攻擊腫瘤。研究者將這些處理后的NK細(xì)胞注射回患者體內(nèi)進(jìn)行治療。結(jié)果顯示這種化學(xué)暴露能使NK細(xì)胞在抗腫瘤時(shí)形成記憶，當(dāng)這些細(xì)胞返回人體時(shí)會(huì)更有效地靶向腫瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞被稱為記憶樣NK細(xì)胞。

在研究者進(jìn)行的小型臨床試驗(yàn)中，記憶樣NK細(xì)胞能持續(xù)有效地緩解一些白血病患者的病情，但并非對(duì)每例患者都有效，仍有一些腫瘤細(xì)胞能逃脫攻擊。研究者用CAR分子對(duì)記憶樣NK細(xì)胞進(jìn)行修飾，來幫助記憶樣NK細(xì)胞找到并殺死正確的腫瘤靶點(diǎn)。CAR分子化學(xué)結(jié)構(gòu)具有靈活性，可以根據(jù)癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)進(jìn)行CAR的修飾，從而將記憶樣NK細(xì)胞定向到不同類型的腫瘤。

結(jié)果表明，使用這種CAR-記憶樣(CAR-ML)NK細(xì)胞治療白血病小鼠比單獨(dú)使用記憶樣NK細(xì)胞更有效，經(jīng)過治療的小鼠的存活期更長(zhǎng)。此外，盡管給小鼠施用的細(xì)胞劑量相對(duì)較小，但這一療法仍然有效。研究者認(rèn)為，很小劑量就能看到難以置信的腫瘤控制量凸顯了這些細(xì)胞的功效和在體內(nèi)擴(kuò)增的潛力，這對(duì)于將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床至關(guān)重要。

而且NK細(xì)胞不會(huì)觸發(fā)危險(xiǎn)的免疫應(yīng)答，也不會(huì)引起T細(xì)胞療法攻擊患者健康組織時(shí)可能引起的長(zhǎng)期副作用——移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)。而且在各類NK細(xì)胞的所有臨床試驗(yàn)中，都沒有觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性這幾種可能危及生命的副作用。除此之外，這種療法的另一個(gè)好處是可以供疾病處于早期階段的患者使用，而不是將其用作最后的治療手段。

盡管其他研究團(tuán)隊(duì)已開發(fā)出了CAR-NK細(xì)胞，但這些NK細(xì)胞來自捐贈(zèng)的臍帶血或誘導(dǎo)的干細(xì)胞，而不是來自成年供體或患者本身。這是與該研究中所用療法的最大區(qū)別。

研究者指出，將干細(xì)胞人工分化為類似NK細(xì)胞的細(xì)胞，這種方法無法保證這些分化后的細(xì)胞具有典型成熟NK細(xì)胞的所有特性。而研究者使用的是成熟的NK細(xì)胞。研究已經(jīng)證實(shí)成熟的NK細(xì)胞對(duì)某些類型的癌癥患者特別是白血病患者有效，誘導(dǎo)的記憶特性增加了這些細(xì)胞對(duì)多種癌癥的持久性和有效性。在接下來的研究中，研究者希望能夠生產(chǎn)足夠的細(xì)胞用于CAR-ML NK細(xì)胞療法的首次人體臨床試驗(yàn)，并探討它們?cè)诓煌愋偷娜梭w血液癌癥中的有效性。

(編譯 胡勇)