荷蘭癌癥研究所Baas報(bào)告，一線治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者時(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗這種不含化療藥物的聯(lián)合方案可顯著改善總生存期(OS)，對比化療方案的中位OS分別為18.1個(gè)月和14.1個(gè)月。且該聯(lián)合方案在上皮樣和非上皮樣腫瘤中的表現(xiàn)均相同，而化療在上皮樣疾病中的療效與預(yù)期相符，但在非上皮樣疾病中則較差，后者接受免疫療法可使生存期延長2倍以上。(2020 WCLC年會. 摘要號3)

無法切除的MPM患者預(yù)后仍然很差，其5年OS率低于10%，含鉑聯(lián)合化療已成為15年來的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。該項(xiàng)多中心研究入組605例未經(jīng)治療的、無法切除的MPM患者，隨機(jī)分予免疫治療聯(lián)合方案或含鉑雙藥方案(順鉑或卡鉑，聯(lián)合培美曲塞)，治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法耐受的毒性或在免疫治療組中治療長達(dá)2年。主要終點(diǎn)為OS，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為獨(dú)立中心盲法評估的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)，PD-L1表達(dá)作為預(yù)測標(biāo)志物。

結(jié)果顯示，患者中位年齡69歲，男性占3/4，目前或曾吸煙者占57%;上皮樣疾病占3/4，兩組PD-L1表達(dá)≥1%的比例相似。按計(jì)劃開展的期中分析顯示，免疫治療顯著改善OS，導(dǎo)致該試驗(yàn)被提前終止。OS的4個(gè)月絕對差異轉(zhuǎn)化為生存風(fēng)險(xiǎn)降低26%(96.6%CI 0.60~0.91，P=0.0020)。里程碑意義分析顯示，免疫治療組的1年OS率為68%，化療組為58%，2年OS率分別為41%和27%。

亞組分析顯示，幾乎所有亞組的免疫治療組合均有獲益，且化療在各亞組中似乎均未改善生存。上皮樣腫瘤患者中，免疫療法組和化療組的中位OS相似(18.7個(gè)月 vs. 16.5個(gè)月;HR=0.86，95%CI 0.69~1.08);在非上皮樣腫瘤中，中位OS分別為18.1個(gè)月和8.8個(gè)月(HR=0.46，95%CI 0.31~0.68)。1年和2年的里程碑式分析顯示，非上皮樣亞組接受免疫治療后有很大差異(63% vs. 32%，38% vs. 8%)。

在PD-L1表達(dá)<1%的少數(shù)患者(135例)中，兩種治療策略的OS相似(17.3個(gè)月 vs. 16.5個(gè)月;HR=0.94，95%CI 0.62~1.40);而在PD-L1陽性腫瘤患者中則分別為18.0個(gè)月和13.3個(gè)月(HR=0.31，95%CI 0.55~0.87)。

里程碑式分析顯示，1年OS率分別為70%和55%，2年分別為41%和28%。各治療組的中位PFS無顯著差異(6.8個(gè)月 vs. 7.2個(gè)月)，但里程碑式分析支持采用免疫療法(1年P(guān)FS率：30% vs. 24%;2年P(guān)FS率：16% vs. 7%)。兩組的ORR分別為40%和43%，但免疫療法組的緩解持續(xù)時(shí)間更長(11.0個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月)，緩解時(shí)間超過12個(gè)月者分別約為1/2和1/4，超過24個(gè)月者分別為1/3和<10%。

免疫療法組和化療組所有級別不良事件發(fā)生率分別為80%和82%，3~4級事件發(fā)生率分別為30%和32%;所有級別嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為21%和8%，3~4級嚴(yán)重事件發(fā)生率分別為15%和6%。免疫療法中最常見的與治療有關(guān)的不良事件發(fā)生部位為皮膚(36%)，胃腸道(22%)，內(nèi)分泌(17%)，超敏/輸液反應(yīng)(12%)，肝臟(12%)，肺臟(7%)和腎臟(5%)。最常見的3~4級不良事件部位為胃腸道(5%)和肝臟(5%)。

探索性分析顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗在PD-L1陽性腫瘤中表現(xiàn)更好，后者占研究人群的大多數(shù)。

英國萊斯特大學(xué)Fennell指出，該結(jié)果“具有變革性”，這種聯(lián)合在這種情況下可能成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。非上皮樣疾病表現(xiàn)出顯著的化學(xué)耐藥性，可能與上皮樣間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，但不能很好地預(yù)測。展望未來，化學(xué)免疫療法或非上皮樣間皮瘤的選擇性靶向治療可能進(jìn)一步擴(kuò)大此類患者的獲益。

(編譯 吳慶豐)