美國(guó)Vanderbilt-Ingram癌癥中心Horn報(bào)告一項(xiàng)Ⅲ期研究的期中分析顯示，一線治療攜帶ALK基因改變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者時(shí)，在研ALK抑制劑Ensartinib對(duì)比克唑替尼可改善腫瘤學(xué)結(jié)局，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為25.8個(gè)月和12.7個(gè)月(HR=0.51，95%CI 0.35~0.72，P=0.0001)，總緩解率(ORR)分別為75%和67%，完全緩解率分別為14%和6%。(2020 WCLC年會(huì))

恩沙替尼是由美國(guó)Xcovery公司和中國(guó)貝達(dá)藥業(yè)共同研發(fā)的一種新一代ALK 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。在美國(guó)Ⅰ期和Ⅱ期研究中，恩沙替尼對(duì)未接受過(guò)ALK-TKI治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者顯示了優(yōu)異的活性，包括在腦轉(zhuǎn)移患者中表現(xiàn)出極強(qiáng)的效果。

臨床前研究顯示，Ensartinib是比克唑替尼以及FDA批準(zhǔn)的其他藥物(例如alectinib、ceritinib)更有效的ALK抑制劑;Ⅱ期研究顯示克唑替尼耐藥患者對(duì)此治療有望，且毒性譜與目前可用的藥物不同。該藥的胃腸道不良事件發(fā)生率較低，而皮疹(這是ALK抑制劑的新毒性，表現(xiàn)為曬傷或皮膚敏感)發(fā)生率較高。

該項(xiàng)開放標(biāo)簽的eXalt3研究入組290例ALK陽(yáng)性的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以1︰1的比例隨機(jī)分予Ensartinib 225 mg/d或克唑替尼250 mg bid。247例為Abbott FISH中心檢測(cè)證實(shí)的ALK陽(yáng)性的患者，121例在Ensartinib組，126例在克唑替尼組。

當(dāng)發(fā)生了75%的PFS事件后，按計(jì)劃開展了期中分析，此時(shí)分別有45%和17%的患者正在接受Ensartinib或克唑替尼治療。中位隨訪時(shí)間分別為23.8個(gè)月和20.2個(gè)月。患者中位年齡54歲，從未吸煙者超1/2，腦轉(zhuǎn)移患者約1/3。參與者按基線時(shí)體能狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移的存在，既往化療(26%)和地區(qū)(大約50%來(lái)自亞洲)進(jìn)行了分層。

在改良的意向治療分析中，Ensartinib組121例患者未達(dá)到中位PFS，而克唑替尼組126例患者的為12.7個(gè)月(HR=0.45，95%CI 0.30~0.66)。新型二代ALK抑制劑Ensartinib的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性更高。

Ensartinib組和克唑替尼組基線腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為尚未達(dá)到和16.6個(gè)月(HR=0.40，95%CI 0.23~0.70，P=0.0009)，3年P(guān)FS率分別為61%和25%。在基線存在顱內(nèi)疾病的患者中，Ensartinib的顱內(nèi)ORR為64%，而克唑替尼為21%;在基線時(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，Ensartinib顯著降低了顱內(nèi)的至治療失敗率，12個(gè)月新的顱內(nèi)病變發(fā)生率分別為4%和24%(P=0.0011) 。

Ensartinib組3~4級(jí)不良事件更少，嚴(yán)重事件發(fā)生率分別為8%和6%，毒性所致治療終止率分別為9%和7%。

Horn教授總結(jié)道，在ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，恩沙替尼顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，具有良好的安全性，是一線治療的新選擇。對(duì)基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，恩沙替尼有望極大地延長(zhǎng)生存，獲得史無(wú)前例的mPFS?；谠撗芯拷Y(jié)果，公司將積極準(zhǔn)備中美一線適應(yīng)證的上市申報(bào)。 (編譯 吳慶豐)