美國(guó)威斯康辛醫(yī)學(xué)院Shah等報(bào)告的單中心Ⅰ期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究顯示，應(yīng)用串聯(lián)雙特異性抗CD20/抗CD19 4-1BB-CD3ζ慢病毒(LV20.19)嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞，治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者可獲得更高的緩解率。(Nat Med. 2020; 26: 1569-1575. doi: 10.1038/s41591-020-1081-3)

該研究于2017年10月至2019年7月共納入26例合格患者，均接受了單采血液分離術(shù)以生產(chǎn)LV20.19 CAR-T細(xì)胞。細(xì)胞生產(chǎn)使用CliniMACS Prodigy系統(tǒng)在研究中心進(jìn)行(14天)，以便輸注未冷凍保存的LV20.19 CAR-T細(xì)胞。在劑量遞增階段，CAR-T細(xì)胞劑量范圍為2.5×105細(xì)胞/kg至2.5×106細(xì)胞/kg。觀察28天時(shí)的緩解率。

劑量遞增階段未見(jiàn)劑量限制性毒性，劑量擴(kuò)展階段選擇劑量為2.5×106細(xì)胞/kg。22例接受了LV20.19 CAR-T細(xì)胞的目標(biāo)輸注劑量，其中3例為2.5×105細(xì)胞/kg，3例為7.5×105細(xì)胞/kg，16例為2.5×106細(xì)胞/kg。

15例(68%)接受了非冷凍保存的輸注治療。14例發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(64%)，其中3~4級(jí)1例(5%)。7例(32%)發(fā)生神經(jīng)毒性，其中3~4級(jí)3例(14%)。至發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的中位時(shí)間為5天(0~13天)，至發(fā)生神經(jīng)毒性的中位時(shí)間為6天(0~13天)。

在22例可評(píng)估的患者中，18例(82%)28天評(píng)估時(shí)獲得緩解，其中14例(64%)為完全緩解。11例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，10例緩解，7例套細(xì)胞淋巴瘤患者中有4例緩解，3例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者和1例濾泡性淋巴瘤患者均緩解。

非冷凍保存CAR-T細(xì)胞輸注者相對(duì)解凍制劑輸注者，緩解率在數(shù)值上更高，為93%和57%(P=0.08)。16例患者接受了2.5×106細(xì)胞/kg劑量的治療中，14例(88%)緩解，其中12例(75%)為完全緩解。

在12例接受非冷凍保存制劑2.5×106細(xì)胞/kg輸注的患者中，均獲得緩解，其中11例(92%)為完全緩解。在完全緩解的患者中，中位的緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，中位隨訪時(shí)間為10.1個(gè)月。在部分緩解患者中，中位的緩解持續(xù)時(shí)間為2.3個(gè)月。所有患者的中位總生存期為20.3個(gè)月。在緩解患者中，第7天和第12天外周血CAR-T細(xì)胞數(shù)量達(dá)到峰值，至第90天該數(shù)值降至低水平或無(wú)法檢出。

在13例無(wú)應(yīng)答者或首次緩解后進(jìn)展(9例)的患者中，活檢顯示所有患者均保留了CD19表達(dá)。在基線與復(fù)發(fā)時(shí)，腫瘤細(xì)胞上CD19(P=0.76)或CD20(P=1.0)的平均表達(dá)無(wú)差異。

研究者表示，非凍保存的LV20.19 CAR-T細(xì)胞在治療中心現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)和輸注是可行的，并且高效低毒。

(編譯 王士平)