西班牙研究者Melero等一項初步臨床研究表明，一種整合了PD-1/L1抑制作用和T細胞刺激的在研新藥GEN1046(DuoBody-PD-L1x4-1BB)，治療無法切除的、晚期實體惡性腫瘤可獲得2/3的疾病控制?？傮w而言，在61例經(jīng)治患者中，40例獲得了疾病控制，包括4例部分緩解。其中復發(fā)/難治性非小細胞肺癌(NSCLC)患者擴展隊列的初始療效數(shù)據(jù)顯示，12例患者中有7例疾病控制，包括3例部分緩解。所有患者均接受過免疫檢查點抑制劑。治療相關(guān)不良事件通常為輕度或中度。約1/4的患者轉(zhuǎn)氨酶3級升高。6例發(fā)生了劑量限制毒性(DLT)，但未達最大耐受劑量。(2020 SITC虛擬大會. 摘要號412)

GEN1046是一種一流的、第二代檢查點免疫藥物。IgG1雙特異性抗體結(jié)合了PD-1/L1抑制作用和4-1BB激動劑作用，該激動劑可增強T細胞功能并可能改善抗PD-1/L1的抑制作用。

劑量遞增研究納入無法切除的晚期實體瘤患者61例，包括結(jié)直腸癌患者12例、卵巢癌9例、胰腺癌6例、非小細胞肺癌6例，以及其他各種癌癥28例。患者的中位年齡為59歲，其中<65歲者占72%。既往治療線數(shù)中位數(shù)為3，其中23例(37.7%)接受過PD-1/L1抑制劑。

中位隨訪6個月，8例因不良事件而中止治療，其中5例為轉(zhuǎn)氨酶水平升高(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)所致，另3例分別為肝毒性、免疫介導的腎炎和肺炎所致。最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE，發(fā)生率≥10%)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高(32.8%)、貧血和乏力。3~4級TEAE發(fā)生率為59%，最常見的為3級轉(zhuǎn)氨酶水平升高(16.4%)。治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率為70.5%，其中3~4級為27.9%。總體而言，轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率為26.2%，其中3級為9.8%。

GEN1046的試驗劑量范圍為25~1200 mg，而DLT的劑量范圍為25~800 mg。 DLT包括2例發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、3例轉(zhuǎn)氨酶水平升高和1例腎炎。全隊列的疾病控制率為65.6%，56例患者可實際評效，疾病控制率為71.4%。部分緩解見于2例NSCLC患者、1例三陰性乳腺癌患者和1例卵巢癌患者。

研究者表示：在多線治療患者中，疾病穩(wěn)定或緩解率約為65%，其中3例肺腺癌患者(均接受過抗PD-1治療)獲得了額外的緩解;在非小細胞肺癌的劑量擴展隊列中也出現(xiàn)了令人鼓舞的活性。在所評估的所有劑量水平上都有臨床獲益，包括既往免疫療法耐藥者和不敏感者。大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的病例均可通過劑量延遲來解決，但是一些3級升高的患者確實接受了皮質(zhì)類固醇激素的治療。此外，研究中確實有2例NSCLC患者未接觸過PD-1/L1抑制劑，但仍有效。雖然納武利尤單抗單藥也可能有效，但他們肯定是既往抗PD-1/L1治療無效的患者。

 (編譯 劉萬富)