薛冉 沈琳

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科

2020年已經(jīng)走過(guò)，在此辭舊迎新之際，是時(shí)候來(lái)回顧一下2020年專業(yè)領(lǐng)域的成果和進(jìn)展。對(duì)于胰腺癌，總體來(lái)說(shuō)，靶向治療和免疫治療取得一定突破，遺傳篩查及基因檢測(cè)首次融入胰腺癌的綜合診治，以化療為基礎(chǔ)的靶向治療和免疫治療進(jìn)入臨床研究。具體盤點(diǎn)如下：

化療：暫聚焦于人群優(yōu)化和全程管理

目前臨床上胰腺癌常規(guī)化學(xué)療法包括吉西他濱單藥療法、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案(奧沙利鉑+伊立替康+5-FU/LV)等，其中脂質(zhì)體伊立替康適用于與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)用治療經(jīng)吉西他濱化療效果不佳的晚期胰腺癌患者(二線療法)?？偟膩?lái)說(shuō)，目前胰腺癌有效的化療藥物有限，患者總生存時(shí)間不超過(guò)1年，雖然針對(duì)晚期胰腺癌患者的藥物探索也在不斷開(kāi)展，但進(jìn)展仍較為緩慢，且新藥研發(fā)困難，目前的研究主要集中在人群優(yōu)化和全程管理上。

1. 圍術(shù)期治療進(jìn)展

目前為止，根治性切除治療胰腺癌的臨床結(jié)果仍不理想，圍術(shù)期治療策略的探索則是解決難題的關(guān)鍵之一。

SWOG S1505是一項(xiàng)對(duì)比圍術(shù)期(術(shù)前12周和術(shù)后12周)給予mFOLFIRINOX(組1)或吉西他濱/白蛋白紫杉醇(組2)化療效果的Ⅱ期前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。2020年ASCO年會(huì)報(bào)道了該研究的最終療效和毒性數(shù)據(jù)。經(jīng)篩選147例患者中共入組102例。組1和組2的2年生存率分別為41.6%和48.8%，中位生存時(shí)間分別為22.4個(gè)月和23.6個(gè)月。兩組的2年生存率估計(jì)值均未顯著高于先驗(yàn)閾值40%(P值分別為0.42和0.12)。組1和組2的術(shù)后中位無(wú)疾病生存期(DFS)分別為10.9個(gè)月和14.2個(gè)月(P=0.87)。除上述數(shù)據(jù)，圍術(shù)期化療具有足夠的安全性和較高的可切除率;但與歷史標(biāo)準(zhǔn)相比，這兩種方案均未能改善總生存期(OS)。該研究提示，對(duì)于可切除的胰腺癌患者，新輔助治療研究還需要進(jìn)行更細(xì)化的設(shè)計(jì)及人群的篩選，從而尋找到可以真正從新輔助治療中獲益的人群。

對(duì)于交界可切除的胰腺癌而言，其生存期短、切除率低，新輔助治療有望改善患者的預(yù)后。

2020年ASCO年會(huì)報(bào)道的ESPAC-5F研究，對(duì)比探索了新輔助吉西他濱聯(lián)合卡培他濱(GEMCAP)或FOLFIRINOX或放化療或單純手術(shù)治療的可行性和有效性。主要終點(diǎn)為R1/R0切除率。次要終點(diǎn)包括生存和安全性。該研究隨機(jī)入組88例患者，其中單純手術(shù)組32例、GEMCAP新輔助治療組20例、FOLFIRINOX新輔助治療組20例、同步放化療組16例。單純手術(shù)組的切除率為62%，新輔助治療組的切除率為55%(P=0.668)。R0切除率分別為15%和23%(P=0.721)。一年生存率分別40%(95%CI 26%~62%)和77%(95%CI 66%~89%)。該研究顯示各組間切除率無(wú)差異，F(xiàn)OLFIRINOX方案療效略好于其他兩組新輔助治療，但新輔助治療較單純手術(shù)有顯著生存獲益。該研究說(shuō)明，對(duì)于邊界可切除的胰腺癌患者，新輔助治療是優(yōu)于立即手術(shù)的，但之后仍需進(jìn)一步確定哪種新輔助治療方案更優(yōu)。

2. 輔助治療進(jìn)展

ESPAC-4是一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)比吉西他濱單藥輔助治療胰腺導(dǎo)管腺癌的多中心、國(guó)際、開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究。2020年ASCO年會(huì)上公布了ESPAC-4試驗(yàn)的長(zhǎng)期生存結(jié)果。截至2020年2月24日，中位隨訪60個(gè)月，總死亡病例數(shù)531例，其中吉西他濱單藥組280例，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組251例。吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組的中位OS長(zhǎng)于吉西他濱單藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.7個(gè)月 vs. 26.0個(gè)月，P=0.049);雖然吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)長(zhǎng)于吉西他濱單藥組，但二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14.16個(gè)月 vs. 13.40個(gè)月，P=0.069)。該研究表明，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱相比吉西他濱單藥輔助治療胰腺導(dǎo)管腺癌患者可提高生存率。

APACT則是一項(xiàng)白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(AG)與吉西他濱單藥輔助治療胰腺癌的Ⅲ期研究。2020年ASCO年會(huì)上公布了APACT研究靶向治療人群的最新OS結(jié)果，并按不同地域分析了結(jié)果。雖然該研究并未達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)DFS，但次要終點(diǎn)OS在聯(lián)合組有獲益趨勢(shì)。AG組和吉西他濱單藥組的中位OS分別為41.8個(gè)月和37.7個(gè)月(P=0.0232)，4年OS率分別為44%和38%。此外，對(duì)歐洲、北美、亞太和澳大利亞不同地域的分析顯示，AG組的OS更長(zhǎng)。

3. 晚期治療進(jìn)展

目前，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療仍以化療為主。對(duì)于已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)且KPS≥70分的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療一般采取聯(lián)合化療。其中，一線化療方案目前有兩個(gè)國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：FOLFIRINOX(奧沙利鉑+伊立替康+5-FU/亞葉酸)三藥方案和AG兩藥方案，其中FOLFIRINOX方案預(yù)期有效率為30%，預(yù)期生存11~12個(gè)月，AG方案預(yù)期有效率為25%~30%，預(yù)期生存8.5~11個(gè)月。

近年來(lái)出現(xiàn)了較多更能體現(xiàn)臨床治療現(xiàn)狀的真實(shí)世界研究。關(guān)于劑量強(qiáng)度對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌療效的影響，2020年ASCO GI年會(huì)上一項(xiàng)使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究，通過(guò)回顧性評(píng)估AG方案一線治療老年轉(zhuǎn)移性胰腺癌對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了探索。該研究將劑量調(diào)整為每周期兩次用藥，結(jié)果顯示無(wú)論中位治療時(shí)間還是中位生存時(shí)間，調(diào)整劑量組都不如傳統(tǒng)劑量組，提示劑量強(qiáng)度對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌可能非常重要。而對(duì)于伴腹膜轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，一項(xiàng)AG方案靜脈給藥聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注治療的Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果表明，患者1年生存率達(dá)52.2%，顯示出良好的臨床療效和耐受性。

關(guān)于AS方案在未來(lái)的應(yīng)用價(jià)值，2020 ASCO GI年會(huì)上的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究，進(jìn)一步評(píng)估了白蛋白紫杉醇聯(lián)合S-1(AS)對(duì)比AG治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的有效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與AG組相比，AS組具有較高的ORR、原發(fā)灶ORR和較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，但未達(dá)到顯著性差異。AS方案可能具有更低的血液毒性。目前患者的生存情況還在進(jìn)一步的隨訪中。結(jié)果提示，AS方案的有效性與NG類似，可以考慮在晚期化療中替代NG方案使用;鑒于原發(fā)灶有效率也相對(duì)較好，在新輔助化療的臨床研究/實(shí)踐中也可以使用AS。而對(duì)于攜帶BRCA、PALB等DDR通路基因異常的患者，則可以推薦含鉑方案(FOLFIRINOX方案或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案)，同時(shí)推薦使用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療方面，NAPOLI-1研究是一項(xiàng)比較伊立替康脂質(zhì)體、5-FU/LV以及兩者聯(lián)用二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌療效與安全性的Ⅲ期臨床研究。2020年公布的亞洲人群生存數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療有更明顯的生存獲益。韓國(guó)一項(xiàng)真實(shí)世界研究對(duì)比了FOLFIRINOX和伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV用于一線吉西他濱治療失敗的患者，結(jié)果提示兩種方案的療效相當(dāng)，且均安全可耐受;但在>70歲的患者中后者顯著優(yōu)于FOLFIRINOX方案。此外，臨床實(shí)踐中應(yīng)注重安全性及有效性的平衡：對(duì)于體能狀況良好、年輕的患者，臨床上應(yīng)更注重有效性，可以選用更強(qiáng)烈的治療方案;而對(duì)于體能狀況較差、高齡的患者，則應(yīng)更注重安全性，選用雙藥方案等更溫和的方案。

目前，基于NAPOLI-1研究，國(guó)外推薦nal-IRI(Onivyde?：伊立替康脂質(zhì)體，商品名施維雅)聯(lián)合5-FU/LV(5-氟尿嘧啶/亞葉酸)作為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。值得注意的是，基于NAPOLI-1研究亞洲亞組結(jié)果，《CSCO胰腺癌診療指南2020》將nal-IRI聯(lián)合5-FU/LV方案更新為1A類證據(jù)，并上升為轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療的Ⅰ級(jí)專家推薦。而目前國(guó)內(nèi)二線治療仍采取一線未使用的且對(duì)胰腺癌有效的方案;如一線應(yīng)用FOLFIRINOX方案，二線則應(yīng)用AG方案;而一線為AG方案時(shí)，二線多采取以伊立替康或奧沙利鉑為主的化療方案。對(duì)于體能狀況較差的患者，則主要考慮應(yīng)用吉西他濱、S-1或白蛋白紫杉醇的單藥化療方案進(jìn)行治療。

4. 合并惡病質(zhì)的治療進(jìn)展

晚期胰腺癌合并惡病質(zhì)是影響患者化療效果、生存時(shí)間和生活質(zhì)量的重要因素，由于胰腺癌的特殊性，腫瘤本身會(huì)造成患者體重降低、消化不良或食欲下降，這一過(guò)程幾乎不可逆轉(zhuǎn)。惡病質(zhì)臨床處理手段匱乏，雖然可以進(jìn)行積極的靜脈聯(lián)合口服營(yíng)養(yǎng)支持并獲得短期內(nèi)較可觀的療效，但很難貫穿患者治療始終，尤其是對(duì)于出院患者?？傮w上，這類患者往往疾病進(jìn)展快、預(yù)后差，處理較為棘手，PFS一般在3~6個(gè)月以內(nèi)。

2020年ASCO年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)在nal-IRI聯(lián)合5-FU/LV基礎(chǔ)上聯(lián)合IL-1α拮抗劑bermekimab治療晚期胰腺癌合并惡病質(zhì)患者的研究(OnFX)，結(jié)果顯示聯(lián)合bermekimab后患者得到了10.5個(gè)月的OS獲益，疾病控制率達(dá)90%以上，PFS達(dá)7.7個(gè)月。該方案通過(guò)改善患者惡病質(zhì)進(jìn)一步增強(qiáng)化療敏感性，延長(zhǎng)生存期，改善患者生活質(zhì)量。該研究目前處于Ⅰ期階段，期待后續(xù)結(jié)果陸續(xù)出爐。

免疫治療：適宜人群、合理的聯(lián)用均至關(guān)重要

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為某些腫瘤的新型治療方法，但伊匹單抗或PD-L1單抗治療晚期胰腺癌的早期研究結(jié)果并不理想。雖然胰腺癌對(duì)免疫治療的耐藥性受多因素影響，但仍推薦晚期疾病患者進(jìn)行MMR檢測(cè)。胰腺癌通常具有較低的腫瘤突變負(fù)荷(TMB，1 mt/Mb)，而高TMB通常與免疫治療的高應(yīng)答率相關(guān)。dMMR腫瘤的特征之一是TMB非常高，而胰腺癌中dMMR的發(fā)生率小于1%。盡管如此，對(duì)于MSH-H/dMMR胰腺癌患者，仍可以從帕博利珠單抗治療中獲益，可作為二線治療推薦。

選擇合適的目標(biāo)人群、合理的免疫聯(lián)合療法(如聯(lián)合放療、化療、靶向治療等，以及多種免疫藥物的聯(lián)合)至關(guān)重要。

2020年ASCO GI年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)伊匹單抗/納武利尤單抗(Ipi/Nivo)聯(lián)合治療進(jìn)展性胰腺膽管癌和具有胚系BRCA基因突變或RAD51基因突變患者的療效研究。在這個(gè)回顧性隊(duì)列研究中，7例攜帶MSS的進(jìn)展期胰腺癌或膽管癌患者中，有5例經(jīng)Ipi/Nivo治療后獲益，其中包括低TMB的患者。這項(xiàng)研究提示，DDR突變的患者可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)，但需要進(jìn)一步評(píng)估。

2020年ESMO年會(huì)上報(bào)道了的一項(xiàng)AG、度伐利尤單抗(D)聯(lián)合Tremelimumab(T)一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。AG組和AG+D+T組的中位OS分別為8.8個(gè)月和9.8個(gè)月，中位PFS分別為5.4個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR分別為23.0%和30.3%，3項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，AG組和AG+D+T組的DCR分別為57.4%和70.6%。雖然AG方案基礎(chǔ)上聯(lián)合D+T并沒(méi)有顯著改善患者的OS、PFS和ORR，但是AG+D+T組的DCR有改善的趨勢(shì)。目前該方案正在進(jìn)一步的研究中，以評(píng)估可能預(yù)測(cè)免疫敏感性的生物標(biāo)志物。

NOX-A12是趨化因子CXCL12(SDF-1)的一種新型抑制劑，目前正在研究其用于治療不同的實(shí)體瘤。2020年ESMO年會(huì)報(bào)道的CXCL12抑制劑NOX-A12和帕博利珠單抗治療微衛(wèi)星穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，進(jìn)一步探索了NOX-A12抑制CXCL12是否可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境的免疫豁免狀態(tài)，從而拓寬免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌微衛(wèi)星穩(wěn)定群體的適用性。該項(xiàng)研究證明了CXCL12抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合是安全的，允許探索進(jìn)一步的組合方法，如在既定的標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合NOX-A12和帕博利珠單抗。

新型嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)和個(gè)性化腫瘤疫苗也是胰腺癌免疫治療的新方向。對(duì)胰腺癌免疫微環(huán)境的進(jìn)一步研究將有助于提高免疫療法的有效率，改善胰腺癌患者的預(yù)后。

靶向治療：PRIME、DNA損傷修復(fù)、突變和代謝途徑多點(diǎn)開(kāi)花

目前以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案是晚期胰腺癌的一線化療方案，但這些化療方案對(duì)晚期胰腺癌的療效均十分有限。而分子靶向治療藥物的發(fā)展為胰腺癌的治療帶來(lái)了新的希望。近期，靶向藥物治療取得了較大進(jìn)展，尋找新的作用靶點(diǎn)、明確作用機(jī)制對(duì)靶向治療的研究具有較大意義。胰腺癌的靶向治療主要集中在PRIME信號(hào)通路，以及DNA的損傷修復(fù)、突變、代謝等。

1. BRAC突變

PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的藥物。PARP酶參與許多DNA修復(fù)過(guò)程，特別是與具有致病性BRCA突變腫瘤的同源重組缺陷相關(guān)。

2020年ASCO GI年會(huì)報(bào)道的Ⅲ期POLO臨床研究分析了胚系BRCA基因突變(gBRCAm)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者在奧拉帕利維持治療中發(fā)生的不良反應(yīng)事件(AE)。該研究提示對(duì)于存在gBRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，一線使用鉑類治療無(wú)進(jìn)展后，使用奧拉帕利維持治療耐受性較好。奧拉帕利在POLO研究中展現(xiàn)的安全性特征與其他腫瘤類型一致。對(duì)于存在胚系、甚至包括體系在內(nèi)的BRCA1/2基因突變患者，可以在鉑類藥物有效后的維持治療階段使用奧拉帕利;對(duì)于未檢測(cè)到胚系BRCA1/2基因突變的患者，鉑類藥物有效后也可考慮在維持治療階段使用奧拉帕利，但需要高級(jí)別證據(jù)證實(shí)其有效性。

2. KRAS突變

KRAS突變是腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展最致命的驅(qū)動(dòng)因子之一。超過(guò)90%的胰腺癌患者存在KRAS突變，但尚缺乏靶向KRAS的有效藥物。下游主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK成為關(guān)注點(diǎn)。其中，一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合第二代MEK抑制劑Cobimetinib治療KRAS G12突變患者的單臂研究中，MEK抑制劑聯(lián)合化療顯示出一定活性。

3. NTRK融合突變

NTRK可見(jiàn)于<1%的胰腺癌中。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，TRK抑制劑恩曲替尼用于54例實(shí)體瘤患者的有效率為57.4%。NAVIGATE研究中，拉羅替尼用于55例NTRK融合患者的緩解率達(dá)到75%，其中1例達(dá)到部分緩解。NCCN指南已將TRK抑制劑推薦用于晚期胰腺癌適用患者。胰腺癌少見(jiàn)突變的檢測(cè)愈顯重要，可能會(huì)給患者帶來(lái)新的治療機(jī)會(huì)。

另外，2020年ASCO GI年會(huì)報(bào)道的涉及靶向細(xì)胞外基質(zhì)藥物PEGPH20的隨機(jī)、雙盲、安慰對(duì)照Ⅲ期臨床研究(HALO 109-301)，分析了未經(jīng)治療的透明質(zhì)酸(HA)高表達(dá)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者PEGPH20聯(lián)合AG治療的療效及安全性。雖然該研究在Ⅲ期臨床試驗(yàn)之前展現(xiàn)了巨大的潛力，但在具體試驗(yàn)之中，結(jié)果提示聯(lián)合組失敗，兩組生存無(wú)差異且聯(lián)合組不良反應(yīng)更大。目前更多的少見(jiàn)突變靶點(diǎn)的研究仍在進(jìn)行中。

結(jié)語(yǔ)：藥物治療必將為精準(zhǔn)治療

胰腺癌患者的發(fā)病率和死亡率在逐年上升，晚期患者預(yù)后較差。胰腺癌的藥物治療原則未來(lái)必定為精準(zhǔn)治療，未來(lái)的研究目標(biāo)在于深入了解胰腺癌的腫瘤和基質(zhì)特征，探索胰腺癌耐藥機(jī)制，尋找有效的生物預(yù)測(cè)指標(biāo)，嘗試不同的治療組合，開(kāi)發(fā)新的治療藥物。(轉(zhuǎn)載自《腫瘤綜合治療電子雜志》微信公眾號(hào)。內(nèi)文字句略有調(diào)整)