3月3日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了Lorlabtinib的補(bǔ)充新藥申請(sNDA)，將其適應(yīng)證擴(kuò)展至間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療。

此次適應(yīng)證獲批是基于一項(xiàng)名為CROWN的Ⅲ期臨床研究，該研究首次中期分析結(jié)果在2020 ESMO年會(huì)上公布，研究全文發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

CROWN研究結(jié)果顯示，在既往未經(jīng)治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，經(jīng)過盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)(BICR)的評估，與克唑替尼相比，Lorlabtinib顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%(HR=0.28，95%CI 0.19~0.41，P<0.0001)。

Lorlabtinib是第三代ALK抑制劑，擁有最廣泛的針對ALK耐藥突變的覆蓋譜，且具有良好的通過血腦屏障的能力。前期研究發(fā)現(xiàn)，Lorlabtinib后線治療一代或二代ALK-TKI類藥物耐藥的患者具有良好的抗腫瘤活性，且對于腦膜轉(zhuǎn)移的患者具有良好的治療效果。

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lorlatinib上市，用于治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者接受克唑替尼或至少一種其他ALK抑制劑治療后疾病進(jìn)展，或接受阿來替尼或塞瑞替尼作為第一種ALK抑制劑治療后疾病進(jìn)展。

CROWN研究是一項(xiàng)Ⅲ期全球多中心隨機(jī)對照研究，旨在探索Lorlabtinib對比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的療效及安全性。入組患者按1∶1比例隨機(jī)分配接受Lorlabtinib(100 mg qd)或克唑替尼(250 mg bid)治療，分層因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移和種族等。

從2017年5月至2019年2月，共計(jì)23個(gè)國家104個(gè)研究中心的296例患者入組。Lorlabtinib組和克唑替尼組分別入組149例和147例患者。Lorlabtinib組和克唑替尼組分別有26%和27%的患者基線存在腦轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)截止時(shí)，Lorlabtinib組和克唑替尼組的中位隨訪時(shí)間分別為18.3個(gè)月和14.8個(gè)月。與克唑替尼組相比，Lorlabtinib組患者中位PFS明顯延長(未達(dá)到 vs. 9.3個(gè)月，HR=0.28，P<0.001);研究者評估的中位PFS分別為未達(dá)到和9.1個(gè)月(HR=0.21，P<0.001)。Lorlabtinib組和克唑替尼組由BICR評估的ORR分別為76%和58%。在基線有可測量病灶的腦轉(zhuǎn)移患者中，兩組顱內(nèi)ORR分別為82%和23%，其中完全緩解(CR)率分別為71%和8%。

安全性方面，Lorlabtinib組和克唑替尼組≥3級不良事件(AE)發(fā)生率分別為72%和56%，兩組分別有 7%和9%的患者因AE導(dǎo)致治療永久終止。Lorlabtinib組最常見的AE是脂質(zhì)異常。

(編譯 李智)