美國紐約大學(xué)朗格尼健康中心Syeda等報告的臨床驗證研究顯示，在晚期黑色素瘤患者中，治療前和治療期間BRAF V600突變ctDNA檢測可作為靶向治療臨床結(jié)局的獨立預(yù)測生物標(biāo)志物。(Lancet Oncol. 2021, 22: 370-380)

黑色素瘤缺乏有效的血液學(xué)生物標(biāo)志物來監(jiān)測和預(yù)測治療效果。游離循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)是潛在的生物標(biāo)志物。有多種檢測方法都有探討，然而到目前為止，尚無大樣本研究探討ctDNA的系統(tǒng)改變與BRAF、MEK或BRAF加MEK抑制劑治療后患者生存之間的關(guān)系。該研究目的是評估基線ctDNA濃度和動力學(xué)是否可預(yù)測生存結(jié)果。

研究者開展了這項臨床驗證研究，使用分析驗證的液滴數(shù)字PCR，對兩項臨床試驗中≥18歲患者治療前和治療期間血漿樣本BRAF V600突變ctDNA進行了檢測分析。COMBI-d 研究(NCT01584648)是一項隨機雙盲Ⅲ期研究，探討達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比達(dá)拉非尼聯(lián)合安慰劑在BRAF V600突變陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療效果。ECOG PS為0或1分。COMBI-MB研究 (NCT02039947)是一項開放標(biāo)簽、非隨機、Ⅱ期研究，評估了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600突變陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腦轉(zhuǎn)移患者的療效。COMBI-MB組A隊列患者為無癥狀腦轉(zhuǎn)移，既往無專門針對腦部病灶的局部治療，ECOG PS為0或1分。

在這兩項試驗中，生物標(biāo)志物分析都是預(yù)先設(shè)定的探索性終點，并在COMBI-d和COMBI-MB的意向治療人群中進行。該分析研究了突變拷貝數(shù)(基線或第4周或零轉(zhuǎn)換狀態(tài))和療效終點(無進展生存期、總生存期和最佳總緩解)之間的關(guān)系。使用Cox模型、Kaplan-Meier和log-rank來分析治療前ctDNA濃度與無進展生存(PFS)和總生存(OS)的關(guān)系。除突變拷貝數(shù)外，還分析了其他變量如乳酸脫氫酶的預(yù)后價值。

在COMBI-d研究中，423例患者中345例(82%)可獲得治療前血漿樣本，224例(53%)可獲得治療期間(第4周)血漿樣本。在COMBI-MB隊列A中，76例顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中有38例(50%)獲得了治療前和治療期間的樣本。在345例患者(COMBI-d)中320例(93%)以及38例患者(COMBI-MB)中34例(89%)的治療前樣本中檢測到ctDNA。

在COMBI-d中，ctDNA濃度作為一個連續(xù)變量進行評估時，基線BRAF V600突變陽性ctDNA濃度升高與較差的OS相關(guān)(單因素分析，HR=1.13，95%CI 1.09~1.18，P<0.0001)，與治療組和基線乳酸脫氫酶濃度無關(guān)(HR=1.08，95%CI 1.03~1.13，P=0.0020)。

以血漿ctDNA濃度界值為64個拷貝數(shù)/mL分層，可將COMBI-d研究中患者分為高危和低危的生存結(jié)局不同的亞群(PFS：HR=1.74，95%CI 1.37~2.21，P<0.0001;OS：HR=2.23，95%CI 1.73~2.87，P<0.0001)。這一結(jié)果在COMBI-MB隊列中得到驗證(PFS：HR=3.20，95%CI 1.39~7.34，P=0.0047;OS：HR=2.94，95%CI 1.18~7.32，P=0.016)。

在COMBI-d中，第4周無法檢測到ctDNA與較長的無進展生存和總生存顯著相關(guān)，尤其是在乳酸脫氫酶濃度升高的患者中(PFS：HR=1.99，95%CI 1.08~3.64，P=0.027;OS： HR=2.38，95%CI 1.24~4.54，P=0.0089)。

(編譯 李淑華)