替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的隨機Ⅲ期臨床研究(RATIONALE 307研究)在JAMA Oncology雜志發(fā)表，該研究是中國首個、全球第二個獲得陽性結(jié)果的肺鱗癌一線免疫治療的Ⅲ期臨床研究，以大樣本中國患者數(shù)據(jù)確證了替雷利珠單抗聯(lián)合化療的療效及安全性顯著優(yōu)于單純化療方案。(JAMA Oncol.2021年4月1日在線版DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0366)

研究數(shù)據(jù)相繼在2020年ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多個全球頂級腫瘤學(xué)術(shù)大會上進行了報告。基于該研究的數(shù)據(jù)，2021年1月12日，替雷利珠單抗聯(lián)合化療已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。

RATIONALE 307研究是在我國國內(nèi)46家研究中心開展的多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期(ⅢB/Ⅳ期)鱗狀NSCLC的療效和安全性。

研究在2018年7月至2019年6月期間共篩選了360例鱗狀NSCLC患者，以1∶1∶1比例隨機分配進入替雷利珠單抗(200 mg，d1)+紫杉醇(175 mg/m2，d1)+卡鉑(AUC 5，d1)(Arm A，簡稱替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組)、替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇(100 mg/m2，d1、8、15)+卡鉑(Arm B，簡稱替雷利珠單抗聯(lián)合白紫組)、紫杉醇+卡鉑組(Arm C，簡稱單純化療組)。患者按疾病分期和腫瘤PD-L1表達分層(<1%、1~49%及≥50%)。主要終點是由獨立審查委員會(IRC)評估的無進展生存期(PFS IRC)。

截至2019年12月，中位研究隨訪8.6個月，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組與聯(lián)合白紫組各有63例(52.5%)、66例(55.5%)患者仍在治療中，單純化療組有54例患者(44.6%)交叉接受替雷利珠單抗單藥治療;替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組與聯(lián)合白紫組患者替雷利珠單抗中位治療周期數(shù)均為10周期(范圍分別為1~20周期和1~19周期);替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組、替雷利珠單抗聯(lián)合白紫組和單純化療組化療的中位治療周期分別為4.5周期、4周期和4周期。

相較于單純化療組，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組與聯(lián)合白紫組在主要終點PFS上均顯著延長(7.6個月 vs. 5.5個月，HR=0.52，P<0.001;7.6個月 vs. 5.5個月，HR=0.48，P<0.001)，分別顯著降低患者疾病進展風(fēng)險48%和52%。

該研究是首個將不適合根治性手術(shù)或放療的ⅢB期肺鱗癌患者納入PD-1單抗聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究之一，研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被隨機分配接受聯(lián)合治療或單純化療。

亞組分析結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組、聯(lián)合白蛋白紫杉醇組和單純化療組ⅢB期亞組的mPFS分別為9.8個月、11.0個月和5.6個月;相較于單純化療組，疾病進展風(fēng)險分別下降59.8%和62.8%。Ⅳ期亞組的mPFS分別為7.6個月、7.4個月和5.2個月;相較于單純化療組，疾病進展風(fēng)險分別下降43%和46.3%。

以上數(shù)據(jù)提示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療為患者帶來的PFS獲益與患者的疾病分期無關(guān)。不能接受根治性手術(shù)或放療的ⅢB期患者和Ⅳ期患者接受單純化療的mPFS非常接近(5.6個月和5.2個月)，但ⅢB期亞組患者接受免疫聯(lián)合治療后的mPFS提高較Ⅳ期患者更明顯，提示替雷利珠單抗聯(lián)合化療有望成為不能接受根治性手術(shù)或放療的ⅢB期肺鱗癌患者潛在的治療選擇。

相較于單純化療組50%的ORR和4.2個月的DoR，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組與聯(lián)合白紫組均顯示出更高的ORR(73%、75%)和更長的DoR(8.2個月、8.6個月)。各PD-L1表達亞組均顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組與聯(lián)合白紫組的PFS和ORR均顯著獲益。

替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉組、替雷利珠單抗聯(lián)合白紫組和單純化療組因不良事件(AE)導(dǎo)致治療終止的發(fā)生率分別為12.5%、29.7%和15.4%。各組中，最常見的≥3級AE均為中性粒細胞計數(shù)下降，與已知的化療毒性一致?！?級治療相關(guān)不良事件(TRAE)在三組中發(fā)生率相似，分別為85.8%、83.9%和80.3%。

在晚期鱗狀NSCLC患者一線治療中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的PFS(7.6個月 vs. 7.6個月 vs. 5.5個月)，顯著提高治療的ORR(73% vs. 75% vs. 50%)，且不需考慮PD-L1表達水平，同時替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療安全可耐受，是治療晚期鱗狀NSCLC的首選方案之一。

作為目前唯一成功對Fc段進行特殊基因工程改造的PD-1單抗，替雷利珠單抗在臨床前研究中所顯示的獨特結(jié)構(gòu)優(yōu)化使之具有避免抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用(ADCP)、Fab段徹底持久阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合、半衰期長、抗腫瘤活性強等四大主要藥學(xué)優(yōu)勢。

替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案為Ⅳ期肺鱗癌患者提供了中國方案、為失去局部治療機會的ⅢB期患者提供了有效的治療方案。基于該研究的陽性數(shù)據(jù)，替雷利珠單抗一線治療晚期肺鱗癌新適應(yīng)證已于近期在國內(nèi)獲批，替雷利珠單抗是第一個在肺鱗癌治療中獲批的我國原創(chuàng)抗PD-1新藥。 (編譯 沈莉)