在近期召開的美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上，全球首個(gè)肺癌免疫治療聯(lián)合化療新輔助治療Ⅲ期臨床研究CheckMate-816的首個(gè)陽性終點(diǎn)結(jié)果公布，納武利尤單抗+化療的新輔助治療方案，在腫瘤病理完全緩解(pCR)率上顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療。

該研究是首個(gè)證實(shí)免疫治療聯(lián)合化療新輔助治療能為可切除NSCLC患者帶來pCR顯著改善的Ⅲ期臨床研究，為降低可切除NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、改善患者生存帶來新希望。

Checkmate-816是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除NSCLC患者新輔助治療的療效和安全性。研究納入358例患者，術(shù)前隨機(jī)接受納武利尤單抗360 mg聯(lián)合含鉑雙藥化療(每3周一次，最多3個(gè)周期)，或者單用含鉑雙藥化療(每3周一次，最多3個(gè)周期)。

主要研究終點(diǎn)為由盲態(tài)獨(dú)立評審委員會(huì)(BIRC)評估的pCR和無事件生存期(EFS)，次要終點(diǎn)包括由BIRC評估的主要病理緩解(MPR)、總生存期(OS)以及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。探索性終點(diǎn)包括由BIRC評估的客觀緩解率(ORR)以及PD-L1等預(yù)測性生物標(biāo)志物。

研究結(jié)果顯示，術(shù)前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療組的pCR率達(dá)24%，而單用化療組僅為2.2%(OR=13.94，99%CI 3.49~55.75，P<0.0001)。

亞組分析顯示，無論患者疾病分期、組織學(xué)類型、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和PD-L1表達(dá)水平如何，納武利尤單抗聯(lián)合化療均可改善pCR。

在次要終點(diǎn)方面，納武利尤單抗+化療組的主要病理緩解(MPR)率是單用化療組的4倍(36.9% vs. 8.9%)。在接受手術(shù)切除的患者中，納武利尤單抗+化療組的MPR率顯著高于單用化療組(46.8% vs. 12.7%)。

納武利尤單抗+化療組的ORR也得到改善，達(dá)到54%，單用化療組為37%。經(jīng)影像學(xué)評估降期的患者，納武利尤單抗+化療組和單用化療組的ORR分別為31%和24%。

納武利尤單抗+化療組的ctDNA清除率顯著高于單用化療組(56% vs. 34%)。分析兩組ctDNA清除和未清除患者的pCR率發(fā)現(xiàn)，ctDNA清除與pCR有關(guān)。

安全性方面，納武利尤單抗+化療組和單用化療組的3~4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為34%和37%。納武利尤單抗+化療組未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

研究結(jié)果表明，納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療可以給可切除NSCLC患者帶來顯著的pCR的改善，且在不同分期、不同組織學(xué)類型、TMB和PD-L1表達(dá)的患者中表現(xiàn)出一致的獲益，MPR和ORR均有改善，聯(lián)合治療的耐受性良好。

該研究為可切除NSCLC患者的新輔助治療提供了新的選擇，另一主要終點(diǎn)EFS的最終結(jié)果值得期待。未來對新輔助免疫治療的方案、手術(shù)時(shí)機(jī)、療效評估體系、預(yù)測標(biāo)志物等問題值得進(jìn)一步研究探討。

對于免疫新輔助治療副作用是否會(huì)影響手術(shù)時(shí)機(jī)或手術(shù)切除率、切除范圍和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等的擔(dān)憂，從目前的數(shù)據(jù)來看，納武利尤單抗各項(xiàng)研究中，超90%的患者完成新輔助治療，這些患者接受手術(shù)切除的比例也接近90%。只有極少數(shù)患者因治療副作用無法手術(shù)或耽擱手術(shù)。納武利尤單抗新輔助治療對手術(shù)方式、切除范圍、術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)都沒有明顯影響，整體治療是相當(dāng)安全可控的。

(編譯 余軍)