陸明 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科協(xié)作組（NEN-MDT）
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類罕見腫瘤，但近些年隨著對該疾病認(rèn)識的提高，發(fā)病率/診出率顯著升高。由于該類疾病相對罕見，對該類疾病的診斷和治療中往往會有一些問題，既是醫(yī)生關(guān)注的，同時也是很多患者或家屬所關(guān)注的，本文結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊近些年診治神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的經(jīng)驗對常見的問題進(jìn)行解析，希望對關(guān)注該類疾病的朋友有所幫助。
診斷方面的問題：
1、病理診斷：
問題1：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌是不是一個??？
解答：該類疾病有幾個名字需要認(rèn)識，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），三者是不同的，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）指的是病理形態(tài)學(xué)分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）指的是病理形態(tài)學(xué)分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，例如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括NET和NEC兩種，是統(tǒng)稱。NET和NEC無論是從治療方面還是預(yù)后都是截然不同的，因此明確屬于哪一種是首先要確定的。主要依靠有經(jīng)驗的病理醫(yī)生。
問題2：Ki67超過20%，分級G3是不是就是神經(jīng)內(nèi)分泌癌？
解答：2010年的WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級標(biāo)準(zhǔn)中按照Ki67和核分裂像將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為G1/G2/G3三個級別，三個級別的預(yù)后有顯著差異，該分級標(biāo)準(zhǔn)弱化了腫瘤病理分化的問題，因此G3（Ki67>20%）中實際上包含了分化好的NET-G3和分化差的NEC-G3兩類，2019年新版的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)進(jìn)行了修改，按形態(tài)分化分為NET和NEC，再根據(jù)Ki67指數(shù)和核分裂像分為NET-G1/G2/G3和NEC，取消了NEC-G3這一類別。一般NET-G3和NEC可以通過病理形態(tài)學(xué)觀察分化程度區(qū)分開來，但也有相當(dāng)一部分鑒別困難，這就需要通過分子檢測TP53/RB1/ATRX/DAXX等分子標(biāo)志物進(jìn)一步鑒別。
問題3：在病理診斷上為什么不同醫(yī)院會出現(xiàn)不同的結(jié)果？
解答：盡管病理診斷的分級標(biāo)準(zhǔn)是比較明確的，但一方面由于該疾病異質(zhì)性和復(fù)雜性遠(yuǎn)超過常見的胃癌、腸癌等腫瘤，經(jīng)常易與腺癌、鱗癌等混淆，需要免疫組化，甚至分子檢測來鑒別；另一方面對于Ki67和核分裂像的判讀需要病理醫(yī)生肉眼計數(shù)，主觀因素比較大，無論是國內(nèi)還是國外，在不同病理醫(yī)生之間都存在誤差。因此出現(xiàn)不同的病理結(jié)果也是正常的，對于這種情況就需要臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生加強溝通，將臨床和病理相結(jié)合，才能保證后續(xù)治療的準(zhǔn)確。
問題4：疾病過程中會從G1變成G3嗎？或從NET變成NEC嗎？
解答：從Ki67指數(shù)或核分裂像的計數(shù)來說，隨著疾病的發(fā)展，兩項指數(shù)會有升高的，在臨床病例中也顯示轉(zhuǎn)移灶的指數(shù)往往超過原發(fā)灶，同一個病人在疾病快速進(jìn)展時，Ki67指數(shù)甚至可以超過90%，因此再次的病理活檢往往是必要的；NET和NEC目前認(rèn)為發(fā)病機制是不同的，因此理論上來說NET是不會變成NEC的，但由于該類腫瘤的異質(zhì)性很強，腫瘤組織中偶有混合現(xiàn)象，穿刺的小標(biāo)本可能不能完全代表腫瘤整體情況，因此有時候會出現(xiàn)第一次診斷NET，而再次活檢時診斷為NEC，這就需要充分結(jié)合臨床表現(xiàn)來判斷。
2、影像分期診斷：CT或MRI檢查是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷必須的檢查，可以幫助了解腫瘤的范圍、大小和查找原發(fā)灶，知道后續(xù)治療的選擇。
問題1：影像檢查是選擇MRI還是CT？
解答：對于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腹盆腔增強CT檢查還是首選，可以全面顯示腹部病灶情況，MRI主要適用于肝臟或直腸病灶的檢查。
問題2：為什么做完全身CT或MRI檢查也沒有找到原發(fā)灶？
解答：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷往往是因為先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，尤其是肝臟病灶診斷該病的，進(jìn)一步全面檢查大部分可以發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的位置，但也有一部分發(fā)現(xiàn)不了，原因在于相當(dāng)一部分神經(jīng)內(nèi)分泌中的原發(fā)灶非常小，位置隱秘，常規(guī)的CT或MRI檢查不易發(fā)現(xiàn)，此時可以依靠病理診斷進(jìn)行治療。
問題3：18F-FDG PET-CT與68Ga-DOTATATE- PET/CT的區(qū)別？
解答：盡管二者都稱為PET-CT，都是全身性檢查，但由于二者顯像原理不同，作用也截然不同。18F-FDG PET-CT是否顯像取決于腫瘤糖代謝的活躍度，大部分惡性腫瘤，例如胃癌、肺癌等腫瘤惡性程度高，增殖比較快，糖代謝高，18F-FDG PET-CT基本都表現(xiàn)為陽性，但由于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）相對較惰性，糖代謝低，尤其是對于Ki67<10%的病例，18f-fdg 18f-fdg="" ki67="">10%的NET和NEC，在NEC病例陽性率可達(dá)到100%。
綜上所述：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷是一個復(fù)雜的過程，病理診斷需要包括分化程度，分化差的需要分型大細(xì)胞、小細(xì)胞或者混合，準(zhǔn)確的Ki67指數(shù)（避免只有大致范圍），大體標(biāo)本需要有核分裂像，另外相關(guān)的免疫組化結(jié)果，包括Syn,CgA,NSE,CD56,SSTR2等。分期檢查需要包括胸腹盆增強CT，肝轉(zhuǎn)移（NET）需要加增強MRI以評估后續(xù)是否有手術(shù)機會，根據(jù)Ki67指數(shù)和分級選擇18F-FDG PET-CT或68Ga- DOTATATA-PET/CT，奧曲肽掃描可以做為68Ga-DOTATATA-PET/CT的替代檢查，費用相對便宜，分辯率略差于68Ga- DOTATATA-PET/CT。只有通過完善的病理和影像檢查做到明確診斷，才能保證后續(xù)治療選擇的準(zhǔn)確性，避免彎路，切忌診斷不清的情況下即開始治療。
作 者：陸明 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科 主任醫(yī)師 副教授 碩士生導(dǎo)師
主要專長：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的多學(xué)科綜合治療。
中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）編輯部主任
門診時間： 周一下午 周三上午
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