美國喬治華盛頓大學(xué)Sun等報告的研究顯示，一種名為盤狀結(jié)構(gòu)域1(DDR1，一種有激酶活性的膠原受體)的分子，能促進膠原纖維對齊，使細胞外基質(zhì)組織成高度有序的狀態(tài)，緊密排布在腫瘤周圍，筑起銅墻鐵壁，發(fā)動免疫排斥，阻止免疫細胞攻擊殺傷腫瘤細胞。(Nature. 2021年11月3日在線版 DOI: 10.1038/s41586-021-04057-2)

免疫排斥(immune exclusion)在多種腫瘤包括三陰性乳腺癌中，都提示患者預(yù)后不良。細胞外基質(zhì)在免疫排斥過程中發(fā)揮重要作用。削弱細胞外基質(zhì)的研究策略都不太成功，或者出現(xiàn)了不好的結(jié)局。

此前研究發(fā)現(xiàn)，DDR1能與多種膠原蛋白結(jié)合并被激活，進而參與一系列疾病的進程，如調(diào)控腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，不過DDR1促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移的機制并不明確。該研究發(fā)現(xiàn)，DDR1可使細胞外基質(zhì)組織膠原纖維排成高度有序的狀態(tài)，構(gòu)建了免疫細胞難以越過的障礙，該分子作用機制的探明，對于三陰性乳腺癌的治療帶來了啟示。

研究者在臨床前模型實驗中發(fā)現(xiàn)，剝奪腫瘤中Ddr1基因可促進T細胞進入腫瘤，抑制三陰性乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長。當(dāng)DDR1分子活性受到抑制時，免疫細胞能進入腫瘤殺死腫瘤細胞。

三陰性乳腺癌患者腫瘤組織中DDR1表達水平與腫瘤內(nèi)抗腫瘤T細胞豐度負(fù)相關(guān)。DDR1細胞外結(jié)構(gòu)域而非細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域與免疫排斥相關(guān)，不受膜約束的細胞外結(jié)構(gòu)域足以恢復(fù)有免疫能力的宿主中Ddr1敲除腫瘤的生長。將DDR1細胞外結(jié)構(gòu)域與膠原結(jié)合可增強膠原纖維排布阻止免疫浸潤。針對細胞外結(jié)構(gòu)域的中和抗體可打破膠原纖維排布，減輕免疫排斥，抑制腫瘤生長。

敲除Ddr1基因不僅可阻止腫瘤進一步增殖，還能保護機體抵抗腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)靶向DDR1的療法，可打破DDR1構(gòu)建的防線，幫助免疫細胞抵達腫瘤細胞發(fā)揮作用。

該研究發(fā)現(xiàn)的免疫排斥的機制為鎖定新靶點，重新配置腫瘤細胞外基質(zhì)，從而增強免疫可及性帶來了啟示。DDR1在腫瘤耐藥性中的作用，有望為三陰性乳腺癌治療提供新的思路。

(編譯 韓晶)