加拿大Sunnybrook研究所Lipsman等報(bào)告了首個(gè)MRgFUS增強(qiáng)曲妥珠單抗靶向 HER2 陽性腦轉(zhuǎn)移瘤的遞送的單臂臨床試驗(yàn)，首次證實(shí)MRgFUS是一種安全有效的方法，可以無創(chuàng)、靶向滲透血腦屏障進(jìn)行治療，為MRgFUS在腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者中增強(qiáng)藥物腦滲透的證據(jù)。(Sci Transl Med. 2021, 13: eabj4011. DOI: 10.1126/scitranslmed.abj4011)

血腦屏障能保護(hù)大腦組織不受有害物質(zhì)損害，但也會(huì)阻止98%以上的藥物滲透到大腦。如何滲透血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物治療的熱點(diǎn)問題。HER2陽性乳腺癌是一種腦轉(zhuǎn)移概率極高的腫瘤。曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌一線治療藥物，由于血腦屏障的阻礙對腦轉(zhuǎn)移瘤的療效較差。

如何幫助有效的藥物穿過血腦屏障，早在2006年，就有研究者通過MRI引導(dǎo)的聚焦超聲(MRgFUS)血腦屏障破壞技術(shù)，在圖像引導(dǎo)下，局部無創(chuàng)地將曲妥珠單抗遞送到小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

MRgFUS血腦屏障破壞技術(shù)的原理是，先將微型脂質(zhì)氣泡注射進(jìn)血管，然后用超聲波光束照射特定區(qū)域，微泡遇超聲發(fā)生膨脹或收縮變化，將血腦屏障細(xì)胞暫時(shí)分開，使得血腦屏障變得不再那么牢固，藥物趁此機(jī)會(huì)滲透血腦屏障進(jìn)入腦組織。雖已在動(dòng)物模型中證實(shí)MRgFUS能增加腦實(shí)質(zhì)中的藥物遞送，但這種療法在人體中的療效如何一直未得到驗(yàn)證。

試驗(yàn)入組4例31~56歲女性HER2陽性乳腺癌患者,患者均發(fā)生不同程度的腦轉(zhuǎn)移，且在試驗(yàn)前均接受曲妥珠單抗治療。除腦轉(zhuǎn)移的腫瘤外，其他部位腫瘤均對曲妥珠單抗的反應(yīng)良好。在試驗(yàn)中，研究者使用MRgFUS，在4例腦轉(zhuǎn)移患者中遞送曲妥珠單抗。

研究者基于MRgFUS血腦屏障破壞技術(shù)治療的三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：MRgFUS破壞血腦屏障→藥物滲透到腦組織和腫瘤→藥物作用于腫瘤發(fā)揮療效，對這種療法在人體內(nèi)的療效進(jìn)行了評估。

研究者使用MRI圖像評估MRgFUS處理后血腦屏障通透性的變化，發(fā)現(xiàn)血腦屏障在MRgFUS處理下被破壞。將曲妥珠單抗做了放射性標(biāo)記，在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)上觀察MRgFUS對曲妥珠單抗?jié)B透到腦組織和腫瘤的影響。

研究者觀察到，由于血腦屏障被破壞，曲妥珠單抗成功滲透到腦組織和腫瘤中。研究者對曲妥珠單抗的攝取進(jìn)行了定量分析，超聲處理下標(biāo)準(zhǔn)攝取值比率(SUVR)平均增加101%±71%，而對照組為-18%±26%。

4例腫瘤患者的治療結(jié)果較佳，在腫瘤一維圖像上腦部腫瘤體積平均降低19%，腫瘤對MRgFUS和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的反應(yīng)良好。

針對超聲波打開血腦屏障的副作用也值得探討。此前有研究發(fā)現(xiàn)，聚焦超聲打開大鼠血腦屏障后誘導(dǎo)無菌性炎癥。該研究的研究者對MRgFUS血腦屏障破壞的安全性進(jìn)行分析，該試驗(yàn)中的患者神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和影像學(xué)檢查均未出現(xiàn)不良反應(yīng)(比如出血、水腫)，治療1天后MRI顯示血腦屏障已恢復(fù)完整。

該研究提示，聚焦超聲設(shè)備在MRI引導(dǎo)下能暫時(shí)、無創(chuàng)地打開血腦屏障，使通過靜脈注射的曲妥珠單抗?jié)B透血腦屏障，精確靶向大腦中的腫瘤發(fā)揮療效。

這項(xiàng)Ⅰ期單臂臨床試驗(yàn)首次提供了使用MRgFUS跨血腦屏障遞送藥物的人體試驗(yàn)證據(jù)。與其他滲透血腦屏障的物理學(xué)或生物學(xué)方法相比，MRgFUS血腦屏障破壞技術(shù)具有時(shí)間和空間的高度可控性，且可與多種治療藥物結(jié)合。

研究者指出，這只是一項(xiàng)針對少數(shù)患者的單臂試驗(yàn)，真正的療效需要更大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。不過，這些研究數(shù)據(jù)對驗(yàn)證MRgFUS在腦腫瘤治療中的作用非常重要，顯示了良好的應(yīng)用前景，MRgFUS破壞血腦屏障具有潛在優(yōu)勢，其應(yīng)用有待深入研究探討。

(編譯 崔怡婷)