之前首次在多瘤種中驗證腫瘤突變負荷(TMB)有預測價值的Timothy Chan研究團隊，開發(fā)了綜合分析多個生物因素的機器學習模型，可高靈敏度和特異性地預測免疫療法療效，且在不同瘤種中預測了患者的總生存和無進展生存，預測能力超過TMB。(Nat Biotechnol. 2021年11月日在線版 DOI: 10.1038/s41587-021-01070-8)

這一模型綜合了與免疫療法療效相關的多種生物學特征，選擇來自紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的1479例腫瘤患者，覆蓋16個類型腫瘤，37%的患者為非小細胞肺癌，13%為黑色素瘤，其余類型包括腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤和結直腸癌等。

患者接受PD-1抑制劑/PD-L1抑制劑/CTLA-4抑制劑單藥或聯(lián)合治療，其中409例從免疫療法獲益，1070例患者免疫療法無應答?；颊叻譃橛柧毤?80%)和驗證集(20%)兩個隊列。

根據(jù)RECIST v1.1標準，完全緩解和部分緩解患者歸類為應答患者，疾病穩(wěn)定和進展患者歸類為不應答患者。

研究者構建了兩個模型，分別命名為RF11和RF16，分別綜合了11種和16種生物學特征，后者包括TMB、拷貝數(shù)改變分數(shù)(FCNA)、HLA-1進化差異(HED)、HLA-1雜合性狀態(tài)丟 失(LOH)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)(MSI)、BMI、性別、血中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、腫瘤分期、免疫治療藥物、年齡、腫瘤類型、免疫治療前化療以及白蛋白、血小板和血紅蛋白(HGB)等血液學檢測指標。

分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負荷對免疫療法效果預測影響最大，其次是化療。訓練集中，RF16表現(xiàn)出了非常好的敏感性，無論泛瘤種還是單獨的非小細胞肺癌、黑色素瘤及其他瘤種，AUC均超過0.8，優(yōu)于TMB的0.6.驗證集中，RF16同樣顯示了良好的敏感性，準確性也較高。

RF16預測總生存的一致性指數(shù)(C-index)比RF11和TMB都高，在泛瘤種中為0.71，RF11為0.66，而TMB只有0.54。被RF16預測為免疫治療應答也與更長的OS顯著相關(HR=0.31)。

研究者計劃在更大樣本、更具代表性的患者人群中對模型進行驗證和優(yōu)化。與免疫微環(huán)境相關的分子特征、微生物組成、T細胞受體庫多樣性、腫瘤相關基因突變或耐藥性突變等可能有助于提高模型的預測效力。

(編譯 趙佳佳)