美國(guó)研究者Lakhani等報(bào)告，Evorpacept聯(lián)合帕博利珠單抗或聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期實(shí)體瘤安全性好，且聯(lián)合方案獲得初步的抗腫瘤活性。(Lancet Oncol. 2021年11月15日在線版)

天然性和獲得性免疫應(yīng)答都是抗癌免疫的重要組成部分。CD47-SIRPα相互作用可能是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的重要途徑。為了評(píng)估Evorpacept(ALX148)在實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和抗癌活性，該項(xiàng)首次人體開展的、開放標(biāo)簽的、多中心、Ⅰ期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究在美國(guó)和韓國(guó)10家機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

劑量遞增和安全導(dǎo)入階段入組條件：≥18歲;組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，沒有可用的標(biāo)準(zhǔn)治療;根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版，有可測(cè)量的或不可測(cè)量的疾病;ECOG PS評(píng)分0~1分。

在劑量遞增階段，根據(jù)3 + 3設(shè)計(jì)，患者接受Evorpacept 0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg q21，或28天為一個(gè)周期30 mg/kg隔周應(yīng)用。在安全導(dǎo)入階段，患者接受了從劑量遞增階段開始的最大耐受劑量的Evorpacept，聯(lián)合帕博利珠單抗(200 mg q21)或曲妥珠單抗(負(fù)荷劑量為8 mg/kg，然后為6 mg/kg q21)。

在劑量擴(kuò)展階段，其他≥18歲的、≥2線的晚期惡性腫瘤患者被納入3個(gè)平行隊(duì)列，分為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC：最大耐受劑量的Evorpacept，聯(lián)合帕博利珠單抗200 mg q21)隊(duì)列、非小細(xì)胞癌(NSCLC：方案同HNSCC)隊(duì)列和HER2陽(yáng)性胃癌/胃食管交界處癌(最大耐受劑量Evorpacept，聯(lián)合8 mg/kg負(fù)荷劑量隨后6 mg/kg q21的曲妥珠單抗)，治療直至疾病進(jìn)展、自愿退出或出現(xiàn)不可耐受的毒性事件。

主要終點(diǎn)為Evorpacept單藥及聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的最大耐受劑量。次要終點(diǎn)包括安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

結(jié)果顯示，2017年3月6日至2019年2月21日，110例患者接受了Evorpacept單藥組、聯(lián)合帕博利珠單抗組和聯(lián)合曲妥珠單抗組分別有28例、52例和30例被納入安全性分析，中位隨訪時(shí)間分別為29.1個(gè)月、27.0個(gè)月和32.7個(gè)月。

在Evorpacept單藥組，第一個(gè)周期有2例(7%)報(bào)告了劑量限制性毒性;1例為3 mg/kg q21方案治療胃食管交界處癌患者中的中性粒細(xì)胞減少伴相關(guān)感染，1例為30 mg/kg隔周方案治療胰腺癌中的血小板減少伴出血。最大耐受劑量未達(dá)到;最大給藥劑量為10 mg/kg q7或隔周30 mg/kg。10 mg/kg q7方案與帕博利珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合用于擴(kuò)展隊(duì)列。

最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為單藥組、聯(lián)合帕博利珠單抗組出現(xiàn)的血小板減少癥(各2例)，以及聯(lián)合曲妥珠單抗組的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥(各2例)。單藥組患者報(bào)告了4例次治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，另兩組分別報(bào)告了5例次和1例次。

劑量遞增階段15例單藥治療者可評(píng)效，4例(27%)以疾病穩(wěn)定為最好的總緩解(2例為0.3 mg/kg，1例為3 mg/kg，1例為10 mg/kg)。11例30 mg/kg隔周單藥治療患者中，2例(18%)疾病穩(wěn)定。

在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，聯(lián)合治療的20例HNSCC患者中有4例(20.0%，95%CI 5.7%~43.7%)獲得總緩解，20例NSCLC患者中為1例(5.0%，95%CI 0.1%~24.9%)，19例胃癌或胃食管交界處癌患者中為4例(21.1%，95%CI 6.1%~45.6%)。

(編譯 張美涵)