美國(guó)加州大學(xué)歐文分校醫(yī)學(xué)院Ou等報(bào)告，口服小分子KRAS G12C抑制劑Adagrasib對(duì)攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者有抗瘤活性，Ⅱ期推薦劑量為600 mg bid。(J Clin Oncol. 2022年2月15日在線版 DOI: 10.1200/JCO.21.02752)

該項(xiàng)首次在人體中開展的Ⅰ/Ⅰb期多中心研究(KRYSTAL-1)招募了25例患者，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者18例、結(jié)直腸癌4例、黏液性闌尾癌2例、十二指腸腺癌1例。在劑量探究階段，患者接受Adagrasib 150 mg qd、300 mg qd、600 mg qd、1200 mg qd或600 mg bid。根據(jù)安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，推薦的Ⅱ期劑量為600 mg bid，未至最大耐受劑量。

20例600 mg bid劑量治療者可評(píng)估抗瘤活性。中位隨訪19.6個(gè)月。在15例可評(píng)估的NSCLC患者(1例不可評(píng)估)中，客觀緩解者8例(53.3%，95%CI 26.6%~78.7%)。中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.4個(gè)月(95%CI 3.1個(gè)月~不可估計(jì))，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月(95%CI 2.6個(gè)月~不可估計(jì))。2例可評(píng)估的結(jié)直腸癌患者中，1例有部分緩解，緩解持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月;2例的無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.3個(gè)月和5.5個(gè)月。2例黏液性闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.3個(gè)月和24.8個(gè)月。

在20例600 mg bid劑量治療者中，最常見的任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件為惡心(80%)、腹瀉(70%)、嘔吐(50%)、疲勞(45%)、肌酐升高(35%)、AST升高(35%)和食欲下降(35%)。最常見的3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件為疲勞(15.0%)，AST升高、食欲下降、貧血、ALT升高、低鉀血癥、脂肪酶升高、肺炎、淀粉酶升高和高血糖癥各1例。1例既往放療和系統(tǒng)治療相關(guān)的潛在肺炎患者，死于治療相關(guān)性肺炎。

(編譯 張知行)