中南大學(xué)湘雅醫(yī)院陳翔教授、劉洪教授研究團(tuán)隊與得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心麥戈文醫(yī)學(xué)院韓冷教授研究團(tuán)隊，分析了多來源數(shù)據(jù)，首次全面論證了在PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，irAE的發(fā)生與抗生素的相關(guān)性。研究結(jié)果表明，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌癥患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎評估抗生素的使用，以避免irAE風(fēng)險的增加。(J Immunother Cancer. 2022, 10: e003779. DOI: 10.1136/jitc-2021-003779.)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能帶來免疫相關(guān)不良事件(irAE)，已有心肌炎、肺炎和結(jié)腸炎等嚴(yán)重irAE的報道，irAE一定程度上限制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，全面了解和管理irAE對提高免疫治療獲益十分重要。已有研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，抗生素的使用與結(jié)腸炎發(fā)生高風(fēng)險相關(guān)，抗生素使用是否增加其他irAE的發(fā)生有待探討。

研究者對2017~2020年在中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的767例腫瘤患者進(jìn)行了回顧性分析。將患者分為未使用抗生素組和抗生素使用組。通過多因素logistic回歸分析，研究者發(fā)現(xiàn)抗生素的使用增加了所有癌癥患者的irAE風(fēng)險(P=1.93×10-3)，不過這種顯著的相關(guān)性可能與肺癌患者樣本量最大有關(guān)(P=1.93×10-3)。

考慮到一些腫瘤患者出現(xiàn)irAE時會使用抗生素治療，研究者進(jìn)一步探索了第一次ICI治療前3個月內(nèi)(pre-ICI)接受抗生素治療與irAE之間的相關(guān)性。分析發(fā)現(xiàn)，與ICI組相似，pre-ICI組irAE風(fēng)險也顯著增加(P=0.03)。對irAE進(jìn)行的亞組分析顯示，在使用抗生素的患者中，肺炎和甲狀腺irAE的風(fēng)險更高。此外，不同級別的irAEs均與抗生素使用顯著相關(guān)。

為了更全面地分析抗生素使用與irAE的聯(lián)系，研究者分析了兩個全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫(FAERS和VigiBase)中的數(shù)據(jù)。研究者從FAERS下載了38 705例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者的安全性報告。其中，18 321例(47.3%)為肺癌患者，5688例(14.7%)為黑色素瘤患者。2628例(6.8%)患者在治療中應(yīng)用了抗生素。

分析結(jié)果顯示，抗生素的使用與泛癌分析中較高的irAE風(fēng)險相關(guān)(P=2.87×10-4)，且使用抗生素與肺癌(P=1.62×10-5)和胰腺癌(P=6.09×10-6)患者的irAE風(fēng)險顯著相關(guān)。

在VigiBase數(shù)據(jù)庫中，檢索到25 122例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者的安全性報告。其中13 594例(54.1%)為肺癌患者，4244例(16.9%)為黑色素瘤患者。1158例患者(4.6%)在治療中使用了抗生素。分析結(jié)果證實了肺癌患者抗生素的使用和irAE風(fēng)險增加之間的相關(guān)性(P=0.05)。

基于FAERS和VigiBase的分析均顯示，對肺癌患者而言，使用抗生素與更高的irAE風(fēng)險相關(guān)，與研究者對住院患者的回顧性分析結(jié)果一致。

研究者根據(jù)發(fā)生部位將irAE分為12個器官/系統(tǒng)亞組，分析了肺癌患者抗生素的使用與器官特異性irAE之間的關(guān)系。FAERS數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，接受抗生素治療的肺癌患者泌尿系統(tǒng)(P=1.09×10-3)、肝膽(P=0.04)、血液和淋巴系統(tǒng)(P=1.52×10-7)、呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔(P=1.76×10-4)irAE風(fēng)險顯著升高。

分析VigiBase數(shù)據(jù)庫結(jié)果顯示，接受抗生素治療的肺癌患者呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔(P=0.02)以及血液和淋巴系統(tǒng)(P=3.67×10-10)irAE風(fēng)險增加。在呼吸系統(tǒng)、胸部與縱隔irAE中，肺炎占主要比例。

進(jìn)一步分析表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的肺癌患者中，肺炎的發(fā)生與抗生素的使用顯著相關(guān)。血液和淋巴系統(tǒng)irAE如血小板減少癥、貧血、嗜中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險增加。提示ICI治療的肺癌患者應(yīng)用抗生素后irAE，特別是免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生風(fēng)險增加。

考慮到抗生素的使用會減少微生物多樣性，研究者利用TCGA中的多組學(xué)數(shù)據(jù)和已發(fā)表研究中的微生物數(shù)據(jù)，分析微生物多樣性與已報道的irAE相關(guān)因素(TMB、TCR多樣性、中性粒細(xì)胞等)的關(guān)系，并分析了與T細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞激活、嗜酸性粒細(xì)胞和炎癥相關(guān)的通路。

在多種腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)微生物多樣性與irAE相關(guān)因子/通路之間存在負(fù)相關(guān)性。在微生物多樣性與基因表達(dá)的相關(guān)性分析中，顯著相關(guān)的基因主要在中性粒細(xì)胞活化和T細(xì)胞活化通路中富集。這一結(jié)果與前期中性粒細(xì)胞活化和/或T細(xì)胞活化參與irAE研究結(jié)果相符。

研究者指出，該研究存在一定的局限性，如FAERS和VigiBase中缺乏irAE分級數(shù)據(jù)、使用抗生素的時間和原因、治療時間等，這影響了對分析對混雜因素的控制。由于人類微生物群和宿主細(xì)胞之間相互作用的復(fù)雜性，以及TCGA多組學(xué)數(shù)據(jù)中缺乏個體患者的irAE信息，也可能導(dǎo)致偏倚。

該研究綜合分析了多個來源的數(shù)據(jù)，評估了在PD-1/PD-L1抑制劑治療多種腫瘤的過程中irAE的發(fā)生與抗生素的相關(guān)性，是目前該領(lǐng)域最全面的分析。在不同的分析中，均發(fā)現(xiàn)使用抗生素的肺癌患者的irAE風(fēng)險增加，因此，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的腫瘤患者中，應(yīng)仔細(xì)評估抗生素的使用。

(編譯 張倩如)