美國(guó)研究者Seung等研究發(fā)現(xiàn)靶向HER2和T細(xì)胞的HER2/CD3×CD28三特異性抗體，不僅可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞對(duì)乳腺癌細(xì)胞的殺傷，還能以CD4+T細(xì)胞依賴方式直接抑制腫瘤細(xì)胞分裂，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果，CD4+T在輔助作用之外還具備直接抗腫瘤功能。(Nature. 2022, 603: 328-334. DOI: 10.1038/s41586-022-04439-0)

為探討有效治療HER2低表達(dá)腫瘤如三陰性乳腺癌對(duì)HER2療法的耐藥性，研究者嘗試構(gòu)建多特異性抗體，將T細(xì)胞引導(dǎo)至HER2+腫瘤細(xì)胞身旁，將T細(xì)胞激活，促進(jìn)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。基于T細(xì)胞均表達(dá)CD3和CD28分子，研究者構(gòu)建了HER2/CD3×CD28三特異性抗體。多特異性抗體是新興腫瘤免疫治療藥物，通過人工設(shè)計(jì)使Y型抗體雙臂分別靶向不同的抗原，使一個(gè)抗體能結(jié)合單個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞上的不同抗原。多特異性抗體依靠阻斷免疫抑制性受體，或?qū)⒚庖呒?xì)胞拉近腫瘤細(xì)胞并激活免疫細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

在體外測(cè)試中發(fā)現(xiàn)該抗體可刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、激活NF-κB通路，并能介導(dǎo)T細(xì)胞以抗原特異性的方式殺傷HER2+腫瘤細(xì)胞。該抗體介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力與腫瘤細(xì)胞上HER2的表達(dá)水平呈正相關(guān)。

為探討該三特異性抗體在體內(nèi)的治療效果，研究者給荷瘤的重度免疫缺陷小鼠轉(zhuǎn)輸人原代T細(xì)胞，之后給予三特異性抗體治療。發(fā)現(xiàn)不論HER2高表達(dá)腫瘤還是低表達(dá)腫瘤，在使用抗體治療后腫瘤生長(zhǎng)均被有效抑制，提示該抗體具有治療HER2低表達(dá)腫瘤的潛力。

研究者分別向荷瘤小鼠轉(zhuǎn)輸了人CD3+混合T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞，并使用三特異性抗體治療。發(fā)現(xiàn)接受三特異性抗體治療后，轉(zhuǎn)輸CD3+混合T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的小鼠腫瘤幾乎完全消失，僅有CD4+T存在的情況下，腫瘤生長(zhǎng)完全被抑制。將CD4+T細(xì)胞與HER2+腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)24小時(shí)，在有三特異性抗體存在的情況下，CD4+T細(xì)胞有效抑制腫瘤細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在G1/S期。提示CD4+T細(xì)胞可通過使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期停滯的方式抑制腫瘤生長(zhǎng)。三特異性抗體可通過不同但互補(bǔ)的機(jī)制，刺激CD4+T和CD8+T細(xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)。使用抗體中和TNF-α后，CD4+T細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力被極大削弱，但CD8+T細(xì)胞不被削弱，提示CD4+T細(xì)胞通過分泌TNF-α來抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期。

該研究構(gòu)建了一種能誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊HER2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞的三特異性抗體，首次發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞可通過直接抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用，這是一種新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤免疫機(jī)制，提示針對(duì)CD4+T細(xì)胞作用開發(fā)同時(shí)提高CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞抗腫瘤活性藥物或有更好的治療效果。 (編譯 張楠)