美國麻省總醫(yī)院Kikuchi等研究發(fā)現(xiàn)，先使用PD-1抑制劑治療肝細(xì)胞癌，再給予抗血管生成藥物索拉非尼繼續(xù)治療，可增強(qiáng)肝細(xì)胞癌對(duì)索拉非尼的反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤血管正?；?，誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫，這種序貫性聯(lián)合療法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長的有效控制，提高小鼠存活率，這為改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物治療效果提供了新思路，提示了肝細(xì)胞癌治療新策略。(J Natl Cancer Inst. 2022年3月15日在線版. DOI: 10.1093/jnci/djac051)

研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物貝伐珠單抗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1抑制劑聯(lián)合使用治療肝細(xì)胞癌效果不錯(cuò)，研究者將多激酶抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，探討合理的給藥順序，以期克服耐藥獲得協(xié)同療效。

研究者開展了一項(xiàng)回顧性分析，25例有肝硬化的肝細(xì)胞癌患者接受了至少一劑PD-1抑制劑治療后，又接受索拉非尼治療，17例接受了納武利尤單抗治療，3例接受了帕博利珠單抗治療，5例接受了其他PD-1抑制劑治療?；颊呖傮w緩解率為12%，中位總生存12.1個(gè)月。而歐洲和亞太地區(qū)晚期肝細(xì)胞癌患者臨床試驗(yàn)顯示，索拉非尼總體緩解率僅為2%~3%，患者中位總生存6.5~10.7個(gè)月，提示序貫治療方案有一定優(yōu)勢(shì)。

為了探討PD-1抑制劑對(duì)索拉非尼療法的增強(qiáng)作用，研究者使用對(duì)PD-1抑制劑敏感的鼠源肝細(xì)胞癌細(xì)胞系(RIL-175)，建立小鼠原位肝癌模型。荷瘤小鼠在一周內(nèi)接受3次PD-1抑制劑治療后，繼續(xù)接受索拉非尼治療(40 mg/kg，每日口服)。序貫性聯(lián)合療法(PS組)抑制小鼠腫瘤生長，顯著延長小鼠的中位無進(jìn)展生存期，22%的小鼠完全緩解。

研究者在荷瘤小鼠中重復(fù)了序貫性聯(lián)合治療，收取小鼠腫瘤組織，評(píng)估其中CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞的變化情況，發(fā)現(xiàn)使用序貫性治療后，相較于PD-1抑制劑治療組，瘤內(nèi)浸潤的CD8+T淋巴細(xì)胞顯著增多，而瘤內(nèi)浸潤的CD4+T淋巴細(xì)胞則無顯著變化。

研究者探討了序貫性治療對(duì)瘤內(nèi)血管的影響，評(píng)估了腫瘤樣本中的CD31+微血管密度(CD31為內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物)，及這些腫瘤微血管的周細(xì)胞覆蓋情況。一般情況下，使用索拉非尼治療可有效抑制腫瘤內(nèi)血管新生。令人驚訝的是，先使用PD-1抑制劑，再使用索拉非尼治療，這種序貫性療法并未降低瘤內(nèi)微血管的密度，反而誘導(dǎo)更多的血管生成，這些新生的腫瘤血管的周細(xì)胞覆蓋率也更高，提示這些血管的結(jié)構(gòu)趨于正?；?。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，研究者先給予HCC荷瘤小鼠先導(dǎo)性的PD-1抑制劑治療，再給予索拉非尼治療，有一組荷瘤小鼠在給予索拉非尼的同時(shí)，也接受了去除CD8+T淋巴細(xì)胞的抗體。相對(duì)于對(duì)照組，序貫性療法(PS組)有效改善了荷瘤小鼠的生存情況，若去除CD8+T淋巴細(xì)胞(PDS組)，這種獲益便消失。有意思的是，CD8+T淋巴細(xì)胞減少時(shí)，腫瘤生長的速度仍有延緩。

當(dāng)抗CD8抗體和索拉非尼同時(shí)使用時(shí)，瘤內(nèi)的CD8+T淋巴細(xì)胞幾乎全部消失，PDS組的瘤內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞較PS組也減少。去除CD8+T淋巴細(xì)胞，序貫性治療介導(dǎo)的微血管增加和周細(xì)胞覆蓋率上升的現(xiàn)象都消失。CD8+T淋巴細(xì)胞是這種序貫性療法中起效的主力，影響CD4+T細(xì)胞的變化，并介導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫和腫瘤血管正?；?/p>

PD-1抑制劑的先導(dǎo)性治療增加了HCC瘤內(nèi)的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤，在PD-1抑制劑之后序貫性使用索拉非尼，能保護(hù)腫瘤血管，促進(jìn)腫瘤血管正?；?。在這種序貫性治療方案中，索拉非尼像是一種免疫刺激劑，促進(jìn)CD8+T淋巴的浸潤，促進(jìn)抗腫瘤免疫和腫瘤血管正?；恼答佈h(huán)。這種序貫性治療方案顯示一定的治療效果，若能在臨床治療中探索，有望為更多HCC患者帶去福音。

(編譯 羅榮亦)