西班牙研究者M(jìn)onteiro等報(bào)告的研究顯示，腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞可高表達(dá)并分泌S100A9蛋白，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的受體RAGE相結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB/JunB信號(hào)通路而介導(dǎo)放療抵抗作用，這種放療抵抗作用可被RAGE抑制劑FPS-ZM1所逆轉(zhuǎn)。S100A9可作為生物標(biāo)志物(血液檢測(cè)或腫瘤組織檢測(cè))，用來(lái)預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者對(duì)全腦放療敏感性，指導(dǎo)對(duì)患者的個(gè)性化放射治療。(Nat Med. 2022，28: 752-765. DOI: 10.1038/s41591-022-01749-8)

該研究為腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行個(gè)性化放射治療提供了理論基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了一種具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的放射增敏劑，有十分重要的臨床轉(zhuǎn)化意義。

研究者構(gòu)建了肺癌腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型(肺腺癌細(xì)胞系H2030-BRM心內(nèi)接種)和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型(TNBC細(xì)胞系E0771-BRM顱內(nèi)接種)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，三種不同方案的全腦放療均未延長(zhǎng)小鼠生存期，而這兩個(gè)細(xì)胞系在體外培養(yǎng)時(shí)卻對(duì)放療十分敏感，提示或許腫瘤細(xì)胞與腦細(xì)胞接觸而變得對(duì)放療抵抗。

研究者將H2030-BRM或E0771-BRM細(xì)胞放置在體外培養(yǎng)的腦組織薄片上，對(duì)它們進(jìn)行與之前相同的放射處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞果然變得對(duì)放療抵抗，提示腫瘤生長(zhǎng)的腦部微環(huán)境中具有改變細(xì)胞放療敏感性的物質(zhì)存在。

研究者將腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞直接接觸(將兩種細(xì)胞分隔培養(yǎng)無(wú)效)，特別是與星形膠質(zhì)細(xì)胞相接觸，才會(huì)出現(xiàn)對(duì)放療的抵抗。研究者對(duì)對(duì)照組細(xì)胞和共培養(yǎng)的腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)S100A9是上調(diào)最顯著的基因，動(dòng)物模型和人腦轉(zhuǎn)移癌標(biāo)本中S100A9也高表達(dá)。

S100A9的高表達(dá)是由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的CXCL1和TGG-α所誘導(dǎo)，向體外培養(yǎng)的細(xì)胞中添加這兩種細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞高表達(dá)S100A9，并變得對(duì)放療抵抗，S100A9可能參與腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞對(duì)放療抵抗機(jī)制。

研究者將重組S100A9加入體外對(duì)放射敏感的腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性提高3倍。在將細(xì)胞S100A9沉默后再與腦組織薄片培養(yǎng)后，腫瘤細(xì)胞仍對(duì)放療敏感。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在對(duì)放療抵抗的腦轉(zhuǎn)移癌中，S100A9的受體RAGE在受到放射刺激后高表達(dá)，且在動(dòng)物模型及和人腦轉(zhuǎn)移癌標(biāo)本中同樣如此，通路富集分析顯示RAGE下游的NF-κB信號(hào)通路被明顯激活，提示腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞可表達(dá)和分泌S100A9，并與受放射誘導(dǎo)高表達(dá)的RAGE受體結(jié)合，激活NF-κB介導(dǎo)放療抵抗。

研究者在體內(nèi)研究了S100A9對(duì)放療敏感性的作用，構(gòu)建了H2030-BrM細(xì)胞S100A9被沉默的肺癌腦轉(zhuǎn)移模型，腫瘤對(duì)放療的抵抗消失，與對(duì)照組(H2030-BrM細(xì)胞野生型肺癌腦轉(zhuǎn)移模型)相比，放療顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中也有類似結(jié)果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)S100A通過(guò)激活NF-κB/JunB信號(hào)通路，來(lái)介導(dǎo)腫瘤的放療抵抗，放療抵抗是由腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞分泌的S100A所介導(dǎo)。

研究者在臨床患者人群中驗(yàn)證了S100A9與腦轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后的關(guān)系，對(duì)肺癌(22例)、乳腺癌(42例)、黑色素瘤(34例)腦轉(zhuǎn)移癌患者的臨床標(biāo)本與隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肺腦轉(zhuǎn)移癌標(biāo)本中S100A9表達(dá)水平與全腦放療后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)，乳腺癌和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移癌標(biāo)本中S100A9表達(dá)水平與生存率顯著相關(guān)，提示S100A9作為預(yù)測(cè)放療敏感性標(biāo)志物的價(jià)值。

由于有些腦轉(zhuǎn)移癌患者已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，無(wú)法取到顱內(nèi)腫瘤標(biāo)本評(píng)價(jià)S100A9表達(dá)水平，研究者分析了血液中S100A9水平與患者放療敏感性的關(guān)系。71例腦轉(zhuǎn)移癌患者的血液樣本和臨床數(shù)據(jù)分析顯示，血液中S100A9水平可預(yù)測(cè)接受標(biāo)準(zhǔn)治療(包括放療)患者的預(yù)后，不過(guò)還需更大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。

一種現(xiàn)有的RAGE抑制劑FPS-ZM1對(duì)血腦屏障的穿透性比較好，對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠使用FPS-ZM1后，原本對(duì)放療抵抗的腫瘤變得對(duì)治療敏感了。

該研究發(fā)現(xiàn)，S100A9介導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移癌的放療抵抗，且可作為潛在的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)患者對(duì)放療的敏感性，達(dá)到個(gè)性化治療的目的。研究者已啟動(dòng)前瞻性多中心研究，評(píng)估S100A9對(duì)放療敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

值得注意的是，這種放療抵抗可被RAGE抑制劑所逆轉(zhuǎn)，而RAGE抑制劑用于治療阿爾茨海默病已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。經(jīng)驗(yàn)證后該藥或有望作為放療增敏劑進(jìn)入臨床使用，改善腦轉(zhuǎn)移癌患者預(yù)后。

(編譯 韓晶)