美國杜克大學(xué)Ali等研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療后存活下來的腫瘤細(xì)胞中，存在DNA雙鏈斷裂(DSB)和DNA雙鏈斷裂修復(fù)，這一修復(fù)過程依賴于共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ATM)酶。靶向治療藥物與ATM抑制劑聯(lián)合使用，可根除體外細(xì)胞株和動(dòng)物模型中存活的殘余腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生更持久的治療反應(yīng)。研究成果為臨床研發(fā)ATM抑制劑與現(xiàn)有靶向治療方案的整合奠定了理論基礎(chǔ)。(Sci Transl Med. 2022, 14: eabc7480. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc7480)

研究者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脫氧核糖核酸酶抑制因子的低表達(dá)導(dǎo)致脫氧核糖核酸酶激活，并隨之誘導(dǎo)了DNA雙鏈斷裂和ATM的激活，并且caspase的激活和脫氧核糖核酸酶抑制因子的缺失在脫氧核糖核酸酶激活上游起作用。在靶向治療中存活的細(xì)胞可能需要ATM激活來修復(fù)靶向治療暴露引起的DNA雙鏈斷裂。EGFR抑制劑治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，對EGFR抑制劑和ATM抑制劑聯(lián)合使用仍敏感，這種聯(lián)合治療方案可清除在EGFR抑制劑單一治療后存活的腫瘤細(xì)胞。

在EGFR抑制劑治療后存活的腫瘤細(xì)胞中，脫氧核糖核酸酶介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂形成對ATM具有合成依賴性，ATM是解決這種DNA損傷的關(guān)鍵激酶。因此，EGFR抑制劑和ATM抑制劑聯(lián)合使用，可清除在EGFR抑制劑單一療法下存活的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而抑制耐藥性腫瘤細(xì)胞的生長。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，EGFR抑制劑和ATM抑制劑聯(lián)合使用可抑制耐藥性腫瘤細(xì)胞的生長。體內(nèi)異種移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用ATM抑制劑對腫瘤生長幾乎無影響，EGFR抑制劑在腫瘤產(chǎn)生耐藥性之前可抑制腫瘤的生長，ATM抑制劑和EGFR抑制劑聯(lián)合治療的小鼠在整個(gè)研究期間顯示持續(xù)腫瘤消退。

研究者使用從肺癌患者腫瘤組織中提取的三種細(xì)胞模型，MGH134(來自EGFR突變NSCLC患者且對一線厄洛替尼治療產(chǎn)生耐藥)、MGH1109(來自EGFR突變NSCLC初治患者)、MGH006(來自EML4-ALK變體1突變NSCLC初治患者)進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示，ATM抑制劑可以抑制在靶向治療中耐藥腫瘤的增長;在MGH134異種移植小鼠中，奧希替尼治療產(chǎn)生了最初的生長抑制，隨后腫瘤進(jìn)展，而奧希替尼與AZD0156的聯(lián)合治療產(chǎn)生了持續(xù)的腫瘤消退。

研究者對5例EGFR突變NSCLC患者腫瘤組織進(jìn)行了免疫組織化學(xué)(IHC)染色。結(jié)果顯示，與接受EGFR抑制劑厄洛替尼治療前相比，治療期間腫瘤組織中p-ATM表達(dá)明顯增加。在接受厄洛替尼治療的進(jìn)展性患者腫瘤組織中p-ATM表達(dá)顯著增加。

研究者分析了MSK-IMPACT臨床測序隊(duì)列數(shù)據(jù)庫中11例接受一線厄洛替尼治療的患者臨床進(jìn)展時(shí)間數(shù)據(jù)，11例患者同時(shí)發(fā)生了EGFR突變/厄洛替尼致敏突變和ATM突變。

分析結(jié)果顯示，與無ATM突變的EGFR突變NSCLC患者相比，伴有ATM功能缺失突變的EGFR突變NSCLC患者的無進(jìn)展生存期延長。出現(xiàn)ATM功能喪失突變的腫瘤患者中，厄洛替尼治療的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為17.8個(gè)月±10.9個(gè)月，而在那些可能存在非功能性ATM突變的腫瘤患者中，TTP為9.0個(gè)月±1.9個(gè)月;這與未經(jīng)選擇的EGFR突變NSCLC患者接受一線厄洛替尼治療的多個(gè)研究中觀察到的8~12個(gè)月的臨床進(jìn)展時(shí)間一致。

這些研究數(shù)據(jù)表明，ATM激活發(fā)生在EGFR抑制劑治療后存活的腫瘤細(xì)胞中，可能起到腫瘤保護(hù)作用。該研究探索了靶向治療產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制，并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了ATM抑制劑和靶向藥物聯(lián)合治療對耐藥腫瘤的清除效果，檢測了NSCLC患者在靶向前后腫瘤組織中的表達(dá)情況，以及ATM功能缺失性突變對靶向藥物療效的影響。研究為臨床研發(fā)ATM抑制劑與現(xiàn)有靶向治療方案整合及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)，為臨床提供了新的診療思路。

(編譯 崔忻怡)