瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院Dummer等報(bào)告的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單組、Ⅱ期研究（TRICOTEL）顯示，在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的BRAF V600突變黑色素瘤患者中，將阿替利珠單抗與Vemurafenib、Cobimetinib聯(lián)合使用可產(chǎn)生有前途的顱內(nèi)活性。（Lancet Oncol. 2022年8月5日在線(xiàn)版）

靶向治療和免疫治療在CNS轉(zhuǎn)移的黑色素瘤中顯示出顱內(nèi)活性，但仍有未滿(mǎn)足的需求，特別是對(duì)于有癥狀的CNS轉(zhuǎn)移的患者。該研究的目的是評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合Cobimetinib或Vemurafenib聯(lián)合Cobimetinib治療CNS轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效。

TRICOTEL是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期研究，涉及兩個(gè)隊(duì)列：BRAF V600野生型隊(duì)列和BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列，在巴西、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家醫(yī)院和腫瘤中心招募患者。

符合條件的患者年齡為18歲或以上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，至少在一個(gè)維度上CNS轉(zhuǎn)移灶直徑大于或等于5 mm，ECOG PS為2或以下。在BRAF V600野生型隊(duì)列中，患者接受靜脈輸注阿替利珠單抗（840 mg，d1、15，28天為一個(gè)周期）+口服Cobimetinib（60 mg，每天一次，d1~21）。

BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列患者接受靜脈輸注阿替利珠單抗（840 mg，d1、15，28天為一個(gè)周期）+口服Vemurafenib（720 mg，每天兩次）+口服Cobimetinib（60 mg，每天一次，d1~21）；阿替利珠單抗在第1周期停用。治療持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)毒性或死亡。

主要結(jié)局為至少間隔4周的顱內(nèi)客觀緩解率，由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）使用改良的實(shí)體腫瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版進(jìn)行評(píng)估。由于BRAF V600野生型隊(duì)列的提前關(guān)閉，該隊(duì)列沒(méi)有進(jìn)行IRC評(píng)估顱內(nèi)客觀緩解率的主要終點(diǎn)，取而代之的是研究者評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率。對(duì)所有接受至少一劑研究藥物的患者進(jìn)行療效和安全性分析。該試驗(yàn)已關(guān)閉入組，并已在網(wǎng)站上注冊(cè),編號(hào)為NCT03625141。

2018年12月13日至2020年12月7日，65例患者入組BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列，BRAF V600野生型隊(duì)列在15例患者入組后提前關(guān)閉。BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月（IQR：6.3~15.0個(gè)月），BRAF V600野生型隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月（IQR：3.5~23.0個(gè)月）。經(jīng)IRC評(píng)估，BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列的顱內(nèi)客觀緩解率為42%（95%CI 29%~54%）；經(jīng)研究者評(píng)估，BRAF V600野生型隊(duì)列的顱內(nèi)客觀緩解率為27%（95%CI 8%~55%）。

在BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列中，接受阿替利珠單抗+Vemurafenib+Cobimetinib治療的60例患者中，有41例（68%）發(fā)生治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，最常見(jiàn)的是脂肪酶升高（15例，25%）和血肌酸磷酸激酶升高（10例，17%）。在BRAF V600野生型隊(duì)列研究中，接受阿替利珠單抗+Cobimetinib治療的15例患者中，有8例（53%）出現(xiàn)與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，最常見(jiàn)的是貧血（2例，13%）和痤瘡樣皮炎（2例，13%）。

在BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列中，60例患者中有14例（23%）發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；在BRAF V600野生型隊(duì)列中，15例患者中有2例（13%）發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。BRAF V600突變陽(yáng)性隊(duì)列中發(fā)生1例死亡（邊緣系統(tǒng)腦炎），被認(rèn)為與阿替利珠單抗治療有關(guān)。

（編譯 曹曉敏）