隨著近年酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的快速廣泛應用，一些嚴重的藥物之間相互作用風險也在增加。為了確保TKI的安全使用,需要對用藥的患者進行回顧分析。來自荷蘭Deventer醫(yī)院FrankG.A. Jansman等撰寫了綜述，對TKI藥物與臨床使用的藥物之間的相互作用進行了闡釋。(Lancet Oncol. 2014;15:e315-e326)

目前FDA和歐盟批準的TKI藥物共15種，包括阿西替尼(輝瑞)、克里唑蒂尼(輝瑞)、達沙替尼(百事施貴寶公司)、厄洛替尼(OSI制藥公司)、吉非替尼(阿斯利康)、伊馬替尼(諾華)、拉帕替尼(葛蘭素史克)、尼羅替尼(諾華)、帕唑帕尼(葛蘭素史克)、瑞格非尼(拜耳)、Ruxolitinib(因塞特)、索拉非尼(拜耳)、舒尼替尼(輝瑞)、凡德他尼(阿斯利康)、維羅非尼(羅氏)。

研究者為每日臨床實踐使用TKI治療的腫瘤內科醫(yī)生、血液科醫(yī)生、臨床藥劑師提供了具體用藥推薦。已經發(fā)現(xiàn)有很多臨床藥物與TKI之間的相互作用。使用抑酸藥物導致胃pH改變從而導致生物利用度改變，由細胞色素P450代謝以及QTc間期延長等。

與抑酸藥物的相互作用

抑酸藥物有質子泵抑制劑、H2拮抗劑以及抗酸藥，可顯著改變多數TKI的吸收。TKI呈弱堿性，在胃里以電離和非電離形式存在。抑酸藥物會將胃pH從1提高到4，這樣就會把TKI變成可溶性較弱的非電離形式存在。這樣藥物吸收減少，血液濃度下降。

克唑替尼、達沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼和帕唑帕尼與TKI之間的相互作用特別重要。聯(lián)合使用這些藥物，TKI口服吸收會明顯改變。因此，應盡量避免聯(lián)合使用TKI和質子抑制劑、H2拮抗劑以及抗酸藥，或至少隔幾小時服用。

質子泵抑制劑、H2拮抗劑及抗酸藥可以和伊馬替尼、阿西替尼、Ruxolitinib、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、維羅非尼同時服用。

研究者指出尼羅替尼可以和質子泵抑制劑同時服用，但應在服用尼羅替尼10小時前或2小時后使用H2拮抗劑，在服用尼羅替尼2小時前或后使用抗酸藥。目前沒有可靠證據支持瑞格非尼與抑酸藥物之間有相互作用。

劑量調整

研究者還強調，TKI和細胞色素P450同工酶的代謝藥物間有潛在相互作用。有多種藥物需要注意，有CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)和CYP3A4誘導劑(如利福平、恩雜魯胺)，對除索拉非尼和凡德他尼外的任何TKI的血藥濃度都會有很大影響。

多數患者中這種相互作用的結果是血藥濃度增加，藥物毒性也增加。所以，只能避免同時服用TKI或減低劑量。然而，在某些患者中，相互作用導致TKI血藥濃度下降，導致需要增加TKI劑量。

TKI的劑量可以增加或減少50%，研究者對每種TKI給出了具體的用藥建議如下：(1)以下藥物同時服用應避免，如克里唑替尼和酮康唑，吉非替尼和伊曲康唑，凡德他尼和利福平，瑞格非尼和利福平，瑞格非尼和酮康唑;

(2)以下TKi藥物與酮康唑同時服用時，劑量應減低，如阿西替尼、達沙替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、Ruxolitinib和舒尼替尼，TKI 的劑量應減少;

(3)以下TKI藥物與利福平同時服用時，劑量應增加，如阿西替尼、克唑替尼、達沙替尼、厄羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、Ruxolitinib、舒尼替尼。

(4)以下藥物同時服用時TKI劑量應增加，卡馬西平與拉帕替尼、卡馬西平和帕唑帕尼、苯妥英和帕唑帕尼;

(5)索拉非尼和利福平、索拉非尼和酮康唑、凡德他尼和伊曲康唑同時服用是安全的。

另一種干擾P450系統(tǒng)的是CYP3A4抑制劑葡萄柚。研究證明，葡萄柚可使舒尼替尼和尼洛替尼的曲線下面積(意味著血藥濃度更高)分別增加11%(CancerChemother Pharmacol. 2011;67:695-703)和29%(J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194)。因此，研究者建議避免葡萄柚汁與舒尼替尼和尼洛替尼同時服用，不推薦其與其他TKI同時服用。

在藥物吸收過程中，p-糖蛋白可能導致出現(xiàn)藥物相互作用。某些TKI(如帕唑帕尼、拉帕替尼和吉非替尼)是p-糖蛋白抑制劑，所以增加p-糖蛋白基質的生物利用度(如伊立替康、地高辛、紫杉醇)，治療窗窄的p-糖蛋白基質(地高辛、環(huán)孢素和他克莫司)與TKI同時服用時，進行密切的治療藥物檢測。

相互作用少見，但有致命風險

QTc間期延長以及隨后的扭轉性室速很少見但會致命。明確有QTc間期延長的TKI有克唑蒂尼、吉非替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、維羅非尼。

腫瘤科醫(yī)生在同時使用有QTc間期延長藥物與TKI時，應多了解這些風險，藥劑師應常規(guī)檢查這些藥物和CYP3A4抑制劑的聯(lián)合使用，應特別注意QTc間期延長藥物5HT3拮抗劑、抗生素、抗真菌藥物及非處方藥(如多潘立酮)，因為腫瘤患者中這些藥物常和TKI一起使用。不到萬不得已，應避免QTc間期延長作用的TKI和其他藥物同時服用，若同時服用則在開始治療前24-48小時或一周后進行ECG監(jiān)測。

其他可能的相互作用

已有一些病例報告描述了TKI和其他藥物間藥效的相互作用，如伊馬替尼會通過帶來液體潴留增加甲氨蝶呤毒性，舒尼替尼和伊馬替尼通過干擾腦垂體的甲狀腺素，對抗左甲狀腺素治療。此外，協(xié)同使用影響胃腸道菌群的抗生素可能會干擾瑞格非尼的腸肝循環(huán)，也可能會降低瑞格非尼的吸收。

為了提高TKI的安全性，有必要對聯(lián)合使用的藥物、補充劑、食品與飲料(葡萄柚汁)、心血管疾病危險因素以及體檢進行全面評估。需要腫瘤科醫(yī)生、血液科醫(yī)生、臨床藥劑師、家庭醫(yī)生和心內科醫(yī)生等密切的多學科會診。若藥代動力學數據不可靠，醫(yī)生和藥劑師就應權衡可用的研究證據，可能的話，對具體患者推算藥代動力學數據，密切監(jiān)測毒性作用和療效。 (編譯任麗霞)