會(huì)上報(bào)告的CAPItello-291研究顯示，AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟維司群這種AKT抑制劑+內(nèi)分泌治療方案帶來(lái)顯著無(wú)進(jìn)展生存獲益，該獲益不受肝轉(zhuǎn)移或CDK4/6抑制劑影響，總生存有改善趨勢(shì)，安全性良好，Capivasertib+氟維司群有望成為新的治療選擇。

Capivasertib是針對(duì)AKT全部亞型(AKT1,2,3)的強(qiáng)效選擇性抑制劑，臨床前研究表明Capivasertib與氟維司群在內(nèi)分泌敏感及耐藥的ER陽(yáng)性乳腺癌模型中均具有協(xié)同作用。其Ⅱ期FAKTION研究也已經(jīng)證實(shí)，與氟維司群?jiǎn)嗡幭啾?，Capivasertib+氟維司群可顯著延長(zhǎng)AI耐藥患者的PFS。

CAPItello-291研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估Capivasertib+氟維司群用于AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效與安全性。該研究共入組708例絕經(jīng)前/絕經(jīng)后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在晚期階段AI治療中發(fā)生進(jìn)展、或輔助階段應(yīng)用AI治療中或治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，且既往化療線(xiàn)數(shù)≤1，既往內(nèi)分泌治療線(xiàn)數(shù)≤2。研究以總體人群和伴有AKT通路異常(至少攜帶一種PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變)患者的PFS(研究者評(píng)估)作為雙重主要研究終點(diǎn)。

截至2022年8月15日，總?cè)巳褐袌?bào)告551例無(wú)進(jìn)展生存事件。Capivasertib+氟維司群相比安慰劑+氟維司群，顯著改善總?cè)巳旱闹形籔FS(7.2個(gè)月 vs. 3.6個(gè)月)。進(jìn)一步分析顯示，不管是伴有AKT通路異常的患者(7.3個(gè)月 vs. 3.1個(gè)月)，還是不伴有AKT通路異常的患者(7.2個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月)，Capivasertib+氟維司群組的中位PFS均有顯著獲益。

該研究不僅達(dá)到雙重主要研究終點(diǎn)，且PFS獲益不受是否存在肝轉(zhuǎn)移及是否應(yīng)用CDK4/6抑制劑(研究共納入69%的CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者)的影響。OS分析結(jié)果顯示，在總?cè)巳杭鞍橛蠥KT通路異常患者中，相校對(duì)照組，Capivasertib+氟維司群組均具有改善OS的趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低26%和31%。

研究總體安全性良好，既往在其他PI3K/AKT/mTOR抑制劑中觀(guān)察到的嚴(yán)重高血糖及口腔炎等不良事件，在Capivasertib+氟維司群聯(lián)合方案中鮮有發(fā)生。CAPItello-291研究是AKT抑制劑+內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的首個(gè)Ⅲ期臨床研究，基于該研究突破性的治療獲益，及良好的安全性特征，Capivasertib+氟維司群有望成為post-CDK4/6抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。 (編譯 張萍)