會上報告的DESTINY-Breast03研究第二次總生存中期分析結(jié)果，與T-DM1治療相比，T-DXd二線治療顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌的無進展生存期(PFS)和總生存，其隨訪數(shù)據(jù)刷新了T-DXd二線治療的無進展生存獲益記錄，進一步夯實了T-DXd的二線治療標準地位。(摘要號 GS2-02)

DESTINY-Breast03研究是T-DXd在乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，在HER2陽性晚期乳腺癌中對比T-DXd與T-DM1的療效與安全性。該研究于2018年7月20日至2020年6月23日期間從全球169個研究中心入組HER2陽性乳腺癌不可切除或轉(zhuǎn)移、經(jīng)過曲妥珠單抗和紫杉類治療的患者524例，按1∶1的比例隨機分入兩組，其中261例接受T-DXd 5.4 mg/kg，其余263例接受T-DM1 3.6 mg/kg，均為每3周通過靜脈輸注給藥。

根據(jù)激素受體狀態(tài)、既往帕妥珠單抗治療和內(nèi)臟疾病史對隨機分組進行分層。主要終點為盲態(tài)獨立中心評估(BICR)的PFS;關(guān)鍵次要終點為OS;次要終點為BICR和研究者評估的OS、BICR評估的緩解持續(xù)時間(DoR)和安全性。

本次會上報告的更新無進展生存數(shù)據(jù)引人矚目，主要研究終點方面，T-DXd組的BICR評估的中位PFS長達28.8個月，是T-DM1組6.8個月的4倍余，進展或死亡風(fēng)險顯著降低67%(95%CI 0.26~0.43;P<0.000001)。研究者評估的PFS具有相同趨勢，兩組PFS分別為29.1個月 vs. 7.2個月(HR=0.30，95%CI 0.24~0.38，P<0.0001)。

該研究中關(guān)鍵次要研究終點OS達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。預(yù)先指定的生存分析計劃對153個OS事件進行中期分析(顯著性界限P=0.008)。截至2022年7月25日，共觀察到169例OS事件，根據(jù)實際事件數(shù)校正的顯著性界值P=0.013。

在本次公布的OS數(shù)據(jù)更新中，相比T-DM1，T-DXd組顯示出了明顯的生存獲益趨勢，P值為0.0037，超過預(yù)先規(guī)定的顯著性界限，降低患者死亡風(fēng)險36%(HR=0.64，95%Cl 0.47~0.87);2年OS率為77.4%，意味著2/3的患者生存達2年。

在疾病緩解方面，T-DXd提供了具有臨床意義和持久的客觀緩解。T-DXd組中BICR評估的ORR達78.5%，超過T-DM1組(35.0%)的2倍。值得注意的是，T-DXd組中每5例患者中有1例達到完全緩解(CR)，也是T-DM1組的2倍多(21.1% vs. 9.5%)，顯示了可期的治愈潛力。

該研究中兩組研究者評估的中位PFS2分別為40.5個月和25.7個月(HR=0.47，95%CI 0.35~0.62)。兩組分別有70.8%和78.6%的患者接受了后續(xù)抗腫瘤治療，其中T-DM1組有17.3%的患者使用了T-DXd。即便T-DM1組二線治療進展后允許交叉接受T-DXd治療，T-DXd組仍然具有更長的PFS2。

最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，兩組的安全性與此前報告的基本一致，未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。也沒有因藥物不良反應(yīng)死亡的病例。并且兩組≥3級不良事件發(fā)生率均相當。T-DXd組的常見不良反應(yīng)仍舊是1~2級的消化道、血液學(xué)和乏力等一般性不良反應(yīng)為主。T-DXd組的間質(zhì)性肺病(ILD)/肺炎發(fā)生率從第一次中期分析的10.5%增加到15.2%，在長達2年多的隨訪過程中，T-DXd組未新增3級事件，沒有發(fā)生4級或5級ILD/肺炎。可以說，隨著治療時間的延長，T-DXd繼續(xù)表現(xiàn)出可管理和可耐受的安全性。

會上報告的這些最新數(shù)據(jù)顯示，與T-DM1相比，T-DXd使超過1/5的患者實現(xiàn)疾病完全緩解，并顯著改善了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時間，無疑進一步夯實其二線治療地位。無論患者激素受體狀態(tài)、帕妥珠單抗經(jīng)治與否、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否、經(jīng)治線數(shù)、伴穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移與否，各亞組的OS獲益趨勢一致，T-DXd均較T-DM1表現(xiàn)出了更佳的療效。

該研究是全球首個在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中將T-DXd與T-DM1進行頭對頭比較，并取得具有顯著臨床意義陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗?；谶@一重磅成果，T-DXd已經(jīng)取代了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌的二線標準治療地位，改寫ESMO、ABC6、NCCN及ASCO等一系列權(quán)威指南，成為國際二線治療新標準，推動HER2陽性晚期乳腺癌進入ADC藥物治療的主流時代。 (編譯 張萍)