會(huì)上報(bào)告了TALENT(TRIO-US B-12)Ⅱ期研究旨在評(píng)估T-DXd(DS-8201)單藥或T-DXd聯(lián)合內(nèi)分泌療法新輔助治療HR+/HER2低表達(dá)早期乳腺癌患者的臨床療效和安全性。(摘要號(hào) GS2-03)

研究納入既往未接受過治療，癌灶為可手術(shù)的早期浸潤(rùn)性、非復(fù)發(fā)性病灶，分子亞型為HR+/HER2低表達(dá)(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)，病灶>2 cm的患者。在試驗(yàn)的第1階段，患者以1∶1的比例隨機(jī)分配接受T-DXd單藥治療(A組)，或T-DXd1聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)阿那曲唑治療(B組)。

根據(jù)最初治療方案，患者共接受6個(gè)周期治療。2022年2月試驗(yàn)治療方案進(jìn)行了修訂，新入組患者及尚未接受手術(shù)的患者，治療從6周期增加至8周期。此外，隨機(jī)分配至B組的患者(包括男性患者和絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性患者)也同樣接受促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑治療。在T-DXd治療前、治療期間和術(shù)前采集基線組織活檢樣本。

研究主要終點(diǎn)為患者手術(shù)時(shí)的pCR率(ypT0/is ypN0)，其他研究終點(diǎn)包括：安全性、客觀緩解率(ORR)、Ki67表達(dá)變化、殘余腫瘤負(fù)荷(RCB)指數(shù)、探索性生物標(biāo)志物分析、健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)。

最終，58例患者被隨機(jī)分配到治療組。兩組之間的基線特征相當(dāng);總體而言，大多數(shù)患者(約80%)患有HER2低表達(dá)疾病，定義為IHC1+，約50%的患者患有淋巴結(jié)陽性疾病。

截至2022年10月5日，在療效方面：A組(29例)完成研究治療并接受了手術(shù)的17例患者中，有1例患者在8個(gè)周期治療后達(dá)到pCR(即RCB-0級(jí))，2例患者在6個(gè)周期治療后達(dá)到RCB-1級(jí)(即可見少量病灶殘留)?？傮w而言，達(dá)到RCB 0~1級(jí)的患者比例為17.6%;B組(29例)完成研究治療并接受了手術(shù)的16例患者中，有1例患者在8個(gè)周期治療后達(dá)到RCB-I級(jí)。

A組可評(píng)估患者的ORR為75%(12/16)，其中1例為完全緩解(CR)、11例為部分緩解(PR);B組可評(píng)估患者的ORR為63.2%(12/19)，其中2例為CR、10例為PR，此外B組有1例患者發(fā)生疾病進(jìn)展(PD)。

研究將接受≥1個(gè)周期方案治療的患者納入意向性分析(ITT)，至數(shù)據(jù)截止日期，A組ORR為68%(17/25)，其中2例為CR、15例為PR;B組ORR為58%(14/24)，其中2例為CR、12例為PR。

RCB方面，A組24%(7/29)和 B 組31%(9/29) 的患者等待手術(shù)結(jié)局;A組4例以及B組3例患者提前停藥。在HER2表達(dá)狀態(tài)上，T-DXd治療后49%(17/35) 的患者 HER2 IHC 發(fā)生變化，其中大多數(shù)患者 (88%) HER2 IHC 表達(dá)降低。

安全性方面，有1例患者(1.7%)發(fā)生2級(jí)間質(zhì)性肺病(ILD)，在停止治療11天后消退。A組和B組患者最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件(AE)包括低鉀血癥(1.7% vs. 5.2%)、腹瀉(3.4% vs. 3.4%)、中性粒細(xì)胞減少(3.4% vs. 1.7%)、疲乏(1.7% vs. 3.4%)、頭痛(3.4% vs. 1.7%)、嘔吐(3.4% vs. 1.7%)、脫水(1.7% vs. 1.7%)和惡心(3.4% vs. 0%)。共有5.2%的患者(3例)因AE需要降低劑量。然而，未報(bào)告3~4級(jí)肺炎病例，無心肌病或神經(jīng)病變病例。

T-DXd作為新輔助治療，在HER2低表達(dá)、HR陽性的局限性乳腺癌患者中顯示出良好的療效，并表現(xiàn)出良好的安全性特征，其療效似乎不受添加內(nèi)分泌治療的影響。未來需要進(jìn)一步證實(shí)T-DXd 治療后觀察到 HER2 組織表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。

這是T-DXd新輔助治療HR+、HER2低表達(dá)乳腺癌患者的首次報(bào)告，為今后抗體藥物偶聯(lián)物用于早期乳腺癌患者的研究提供了基礎(chǔ)。據(jù)悉，2022年3月，T-DXd在中國(guó)的上市申請(qǐng)獲 CDE 受理;4月，CDE又接連授予該藥突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格;目前其上市申請(qǐng)仍在審評(píng)中。 (編譯 張萍)