會上報告的I-SPY2研究揭示了抗LAG-3在早期乳腺癌新輔助治療中的最新研究數(shù)據(jù)。該研究旨在評估Ⅲ期新輔助試驗中該方案取得成功的可能性。使用LAG-3抑制劑和抗PD1療法的雙重免疫阻斷使得HR-/HER2-(60%)和HR+/HER2-(37%)的預(yù)測pCR率較高。新的Imprint signature篩選出最有可能從這種積極治療方案中受益的HR+患者。(摘要號 GS5-03)

REGN3767(Fianlimab)是一種完全人源化的高親和力mAb，可結(jié)合并阻斷淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)。LAG-3，是包括T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞上表達(dá)的細(xì)胞表面分子，其通過與MHC Ⅱ的結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的增殖和活化。REGN3767能阻斷LAG-3/MHC Ⅱ驅(qū)動的T細(xì)胞抑制作用。LAG-3常與PD-1共表達(dá)。Cemiplimab是一種PD-1抑制劑，目前已獲批用于NSCLC和皮膚鱗狀細(xì)胞癌治療。

既往研究顯示，帕博利珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療能改善乳腺癌患者的預(yù)后。臨床前數(shù)據(jù)顯示，抗LAG-3+抗PD-1能產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。針對既往未接受過治療的晚期黑色素瘤患者，Ⅰ期擴(kuò)展隊列(80例，既往未接受過PD-1/PD-L1治療)Cemiplimab+REGN3767的ORR為64%。RELATIVITY-047的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(RCT)中，納武利尤單抗+Relatlimab和納武利尤單抗+安慰劑的中位PFS分別為10.1個月和4.6個月(P=0.006)，這些均為REGN3767+Cemiplimab+化療的理論基礎(chǔ)。

I-SPY 2(基于影像和分子分析預(yù)測治療效果的系列研究調(diào)查)是一項針對早期乳腺癌新輔助治療的適應(yīng)性Ⅱ期多中心臨床試驗，旨在快速發(fā)現(xiàn)較標(biāo)準(zhǔn)治療更為有效的新藥或聯(lián)合治療方案。在I-SPY 2研究中，對比共同的對照組，可同時自適應(yīng)多個試驗治療組。

Cemiplimab+ REGN3767+紫杉醇(Cemiplimab+ REGN3767)的評估包含了3種HER2陰性生物標(biāo)志物特征：所有的HER2-者，三陰性乳腺癌(TNBC)，HR+/HER2-者，主要終點為病理完全緩解(pCR)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤≥2.5 cm女性患者;HER2-或MP高風(fēng)險HR+患者。治療方案為12個周期、每周一次紫杉醇80 mg/m2聯(lián)合4個周期、每3周一次Cemiplimab 350 mg以及4個周期、每3周一次的REGN3767 1600 mg，然后為4個周期、每2周一次多柔比星/環(huán)磷酰胺(AC)。對照組為12個周期、每周一次紫杉醇，然后為4個周期、每2~3周一次的AC。

Cemiplimab/REGN3767可在3/10個指定分型中完成：HER2-、HR-/HER2-和HR+/HER2-。為符合不斷變化的治療標(biāo)準(zhǔn)，使I-SPY 2與外部數(shù)據(jù)構(gòu)建包含了“最佳”替代療法的“動態(tài)對照”，并估計Cemiplimab/REGN3767優(yōu)于動態(tài)對照的可能性。使用治療前基因表達(dá)數(shù)據(jù)和ImPrint signature評估反應(yīng)預(yù)測亞型(免疫+亞型與免疫-亞型)。

患者的基線特征見下圖(所有的HER2-者)，Cemiplimab+ REGN3767組有76例患者，對照組有350例患者。

有效性分析結(jié)果顯示，所有HER2-者和對照組的估計pCR率分別為44%和21%;HR-/HER2-者和對照組分別為53%和29%;HR+/HER2-者和對照組分別為36%和14%。Cemiplimab+ REGN3767+紫杉醇方案在所有3種生物標(biāo)志物特征的患者人群中均顯示出pCR的改善， 同時也降低了殘余腫瘤負(fù)荷(RCB)分級。

治療相關(guān)不良反應(yīng)方面(非免疫相關(guān))，發(fā)生率相差≥10%的不良反應(yīng)主要包括：疲勞、頭痛、腹瀉、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。Cemiplimab+ REGN3767組和對照組的肺栓塞發(fā)生率分別為2例(3%)和1例(0.3%)，膿毒癥分別為5例(7%)和2例(1%)。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)方面，Cemiplimab+ REGN3767組有40例(53%)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，63%的irAEs發(fā)生在治療開始>12周，較常見的有甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全/垂體炎，沒有4級及以上irAEs。

ImPrint檢測——新輔助免疫治療應(yīng)答的53基因特征，用于預(yù)測HR-/HER2-和HR+/HER2-乳腺癌患者對新輔助免疫治療的應(yīng)答。該檢測基于I-SPY 2研究中帕博利珠單抗治療組的結(jié)果，并在度伐利尤單抗/奧拉帕利組中進(jìn)行獨(dú)立驗證。而后與Agendia公司合作開發(fā)了這種診斷工具：ImPrint。

在Cemiplimab+ REGN3767組的76例患者中，根據(jù)ImPrint檢測，分為Immune-組(48例)和Immune+組(28例)，47%的TNBC患者為Immune+，28%的HR+/HER2-患者為Immune+。

根據(jù)HR狀態(tài)和Immune+/-的情況對pCR進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，HR-/HER2-和HR+/HER2-中Immune+的患者，接受Cemiplimab+ REGN3767治療的pCR率分別高達(dá)82%和91%。

研究者使用ImPrint檢測對Cemiplimab+紫杉醇組的結(jié)果也進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)，用LAG-3抑制劑和抗PD1抑制劑的雙重免疫療法能使三陰性乳腺癌或者luminal B型HER2陰性乳腺癌的pCR率得到很大提高，尤其可以使經(jīng)ImPrint signature篩選出的免疫反應(yīng)型乳腺癌獲得非常好的pCR率，總體來看，Cemiplimab+ REGN3767顯示出較高的有效率，無論是在TNBC還是HR+/HER2-患者中。ImPrint檢測有助于識別最可能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益的人群。聯(lián)合REGN3767與治療相關(guān)不良事件的升高有關(guān)，并有3例1型糖尿病。目前的研究數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步評估較低劑量REGN3767聯(lián)合Cemiplimab+紫杉醇的安全性。

(編譯 張萍)