美國MD Anderson癌癥中心Issa等報(bào)告，menin-KMT2A相互作用的口服小分子抑制劑SNDX-5613(現(xiàn)名為revumenib)，對(duì)KMT2A重排或NPM1突變的晚期急性白血病患者產(chǎn)生了令人鼓舞的療效。60例患者的總體緩解率為53%，完全緩解或伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解率為30%，其中78%的患者清除了可測量的殘留疾病。多個(gè)劑量水平均有效。(2022 ASH年會(huì).摘要號(hào)63)

伴有KMT2A重排的急性白血病很難治療，NPM1突變是急性髓系白血病中最常見的基因改變。這些亞群沒有特別批準(zhǔn)的靶向治療。在KMT2A重排或NPM1突變的急性白血病中，menin蛋白與KMT2A的相互作用對(duì)于驅(qū)動(dòng)白血病促進(jìn)基因的表達(dá)至關(guān)重要。KMT2A重排的白血病發(fā)生在嬰兒、兒童和成人患者中，NPM1突變是急性髓系白血病中最常見的基因改變。臨床前研究表明，靶向menin和KMT2A之間的相互作用可能是治療攜帶這些突變的癌癥的有效策略。

Ⅰ/Ⅱ期研究AUGMENT-101是首個(gè)在人類中進(jìn)行的、開放標(biāo)簽的、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，用于評(píng)估SNDX-5613在攜帶KMT2A重排或NPM1突變晚期急性髓系或淋巴系白血病的兒童和成人患者中的安全性和抗腫瘤活性。該試驗(yàn)招募了68例中位年齡為43歲的患者，包括10個(gè)月大的兒童。疾病類型包括急性髓系白血病(82%)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(16%)和混合型急性白血病(2%)。在登記的患者中，67.6%有KMT2A重排，20.6%有NPM1突變，11.8%有其他基因型?；颊咴嗑€治療失敗，既往中位治療線數(shù)為4線，46%的患者既往接受過同種異體干細(xì)胞移植。

結(jié)果顯示，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.1個(gè)月，中位總生存期為7個(gè)月。12例患者在對(duì)SNDX-5613有反應(yīng)后接受了異基因干細(xì)胞移植。未見治療相關(guān)不良事件所致的中斷治療事件。11例患者報(bào)告了分化綜合征。所有患者的分化綜合征癥狀在類固醇和/或羥基脲治療后消失，且均為2級(jí)或更低級(jí)別。

最常見的治療相關(guān)不良事件是心電圖QT間期無癥狀延長，3級(jí)發(fā)生率為13%。其他≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件包括腹瀉(3%)、疲勞(3%)、貧血(3%)、腫瘤溶解綜合征(2%)、中性粒細(xì)胞減少癥(2%)、血小板減少癥(2%)、高鈣血癥(2%)和低鉀血癥(2%)。

(編譯 張馨月)