美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Sharma等報告的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗(S1416)顯示，在順鉑中加入Veliparib可顯著改善轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期，但并未改善非BRCA樣(non-BRCA-like)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進展生存期。宜在BRCA樣三陰性乳腺癌中進一步探索PARP抑制劑聯(lián)合鉑基化療的應(yīng)用。(Lancet Oncol. 2023年1月6日在線版)

多(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑對種系BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)突變相關(guān)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效。然而，評估PARP抑制劑加鉑基化療治療種系BRCA1/2野生型三陰性乳腺癌的研究很少。

很大一部分種系BRCA1/2野生型三陰性乳腺癌顯示同源重組缺陷(HRD)，導(dǎo)致BRCA樣表型，可能導(dǎo)致對PARP抑制劑敏感。S1416試驗評估了順鉑聯(lián)合PARP抑制劑Veliparib在三種預(yù)先確定的轉(zhuǎn)移性乳腺癌組中的療效：種系BRCA1/2突變、BRCA樣和非BRCA樣。

S1416是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，在美國154個社區(qū)和學(xué)術(shù)臨床中心進行。符合條件的患者為18歲或以上，患有轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌或種系BRCA1/2相關(guān)的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌，ECOG PS為0~2，并且接受了最多一線治療的轉(zhuǎn)移性疾病化療?；颊甙凑?︰1的比例被隨機分配接受靜脈給藥順鉑(75 mg/m2，第1天)聯(lián)合Veliparib或匹配的安慰劑(300 mg口服，每天兩次，第1~14天)，21天為一個周期。

經(jīng)隨機分配后后，集中檢測將患者分為突變或野生型種系BRCA1/2。建立了一個先驗的生物標(biāo)志物小組，用于將具有野生型種系BRCA1/2的患者分為BRCA樣表型組和非BRCA樣表型組，BRCA樣狀態(tài)基于至少一種生物標(biāo)志物：基因組不穩(wěn)定性評分(≥42)、體細(xì)胞BRCA1/2突變、BRCA1啟動子甲基化或非BRCA1/2同源重組修復(fù)種系突變。

主要終點是研究者評估的無進展生存期，分別分析三個預(yù)定義的生物標(biāo)志物組，每個分析都有預(yù)先指定的α值。療效分析在意向治療人群中進行，并納入所有符合條件的患者。治療毒性的安全性分析包括所有接受至少一劑Veliparib或安慰劑的患者。該研究正在進行中。

2016年7月7日至2019年6月15日，335例患者被招募入組并隨機分配。320例患者(162例接受順鉑聯(lián)合Veliparib治療，均為女性;順鉑加安慰劑組158例，女性157例，男性1例)符合療效評價。247例患者被分為三個生物標(biāo)志物組：種系BRCA1/2突變(37例)，BRCA樣(101例)和非BRCA樣(109例)。73例患者因缺少生物標(biāo)志物信息無法分類。

中位隨訪11.1個月(IQR：5.6~20.8個月)。在種系BRCA1/2突變組中，順鉑+Veliparib組的中位無進展生存期為6.2個月(95%CI 2.3~9.2個月)，順鉑+安慰劑組的為6.4個月(95%CI 4.3~8.2個月;HR=0.79，95%CI 0.38~1.67，P=0.54)。在BRCA樣組中，順鉑+Veliparib組的中位無進展生存期為5.9個月(95%CI 4.3~7.8個月)，而順鉑+安慰劑組的為4.2個月(95%CI 2.3~5.0個月;HR=0.57，95%CI 0.37~0.88，P=0.010)。

在非BRCA樣組中，順鉑+Veliparib組的中位無進展生存期為4.0個月(95%CI 2.5~4.7個月)，而順鉑+安慰劑組的為3.0個月(95%CI 2.2~4.4個月;HR=0.89，95%CI 0.60~1.33，P=0.57)。

治療引起的最常見的3級或更嚴(yán)重不良事件為中性粒細(xì)胞減少(順鉑+Veliparib組155例患者中有71例，順鉑+安慰劑組147例患者中有29例)、白細(xì)胞減少(42例 vs. 11例)、貧血(35例vs. 12例)和血小板減少(29例 vs. 4例)。

順鉑+Veliparib組發(fā)生48例(31%)治療引起的嚴(yán)重不良事件，順鉑+安慰劑組發(fā)生53例(36%)。治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致順鉑+Veliparib組的1例患者死亡(膿毒癥)，順鉑+安慰劑組的1例患者死亡(既往多柔比星暴露導(dǎo)致心力衰竭加順鉑導(dǎo)致的急性腎損傷)。 (編譯 李友偉)