加拿大多倫多大學(xué)Nassiri等報(bào)告，基因工程溶瘤病毒DNX-2401的瘤內(nèi)給藥后聯(lián)合使用帕博利珠單抗，可改善復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期和生活質(zhì)量。(Nat Med. 2023年5月15日在線版)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常在標(biāo)準(zhǔn)放療和化療后經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，中位總生存期為6個(gè)月。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑改善了其他癌癥患者的結(jié)局，但復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中獨(dú)特的免疫抑制腫瘤微環(huán)境能保護(hù)自身免受免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這導(dǎo)致其很難采用免疫療法。DNX-2401是一種被設(shè)計(jì)成能選擇性地靶向和侵入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞同時(shí)避開正常細(xì)胞的感冒病毒。

有Ⅰ期試驗(yàn)顯示，DNX-2401單一療法能有效地誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞死亡，并改變了腫瘤微環(huán)境，以增加復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。完成治療后，患者的3年生存率達(dá)20%，完全緩解者的腫瘤縮小持續(xù)1年以上;且治療后PD-1檢查點(diǎn)表達(dá)增加。

該項(xiàng)新的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CAPTIVE)于2016年9月28日至2019年1月17日在北美13家機(jī)構(gòu)納入49例中位年齡為53歲的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者(女性占41%，首次復(fù)發(fā)占80%)，評(píng)估了瘤內(nèi)給藥DNX-2401聯(lián)合靜脈給藥帕博利珠單抗的安全性和有效性。其中98%(48例)的患者在活檢后接受了1劑DNX-2401的治療，1周后接受了帕博利珠單抗。主要療效終點(diǎn)為客觀緩解率。

結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月后，客觀緩解5例(10.4%，90%CI 4.2%~20.7%)，腫瘤縮減≥80%者2例;沒有達(dá)到主要的療效終點(diǎn)。隨訪18個(gè)月時(shí)，2例腫瘤顯著縮減者都獲得完全緩解，未見疾病進(jìn)展。12個(gè)月總生存率為52.7%(95%CI 40.1%~69.2%)，高于預(yù)設(shè)的20%的療效閾值?？陀^緩解導(dǎo)致更長(zhǎng)的生存期(HR=0.20，95%CI 0.05~0.87);聯(lián)合治療的臨床獲益(疾病穩(wěn)定或更好)率為56.2%。治療后45、48和60個(gè)月，3例仍然存活。

中位總生存期為12.5個(gè)月(95%CI 10.7~13.5個(gè)月)，至緩解的中位時(shí)間為3.0個(gè)月，客觀緩解者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.4個(gè)月。在意向性治療人群中，另22例患者疾病穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)超過(guò)28天。

探索性的基因表達(dá)和免疫表型分析顯示，在中度炎癥腫瘤微環(huán)境和中度PD-1表達(dá)的患者中，出現(xiàn)客觀緩解。

聯(lián)合治療的總體耐受性良好，大多數(shù)不良事件為1~2級(jí)，腦水腫、頭痛和疲勞分別有37%、31%和29%，無(wú)劑量限制性毒性;達(dá)到了主要的安全性終點(diǎn)。發(fā)生例數(shù)≥1例次的、治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件包括腦水腫(16%)、吞咽困難(6%)和偏癱(6%)。嚴(yán)重腦水腫用短程地塞米松(89%)和/或其他伴隨的支持性藥物治療，沒有患者需要為嚴(yán)重腦水腫進(jìn)行手術(shù)。

10例患者的樣本在治療后顯示出幾個(gè)免疫檢查點(diǎn)水平的升高——包括LAG3、TIGIT和B7-H3，這些蛋白質(zhì)或可用作潛在的治療靶點(diǎn)。 (編譯 劉雨奇)