低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療迎來(lái)新突破，腦瘤終于要正式進(jìn)入靶向治療時(shí)代。美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心Mellinghoff報(bào)告的INDIGO研究顯示，在攜帶IDH突變的2級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中，Vorasidenib對(duì)比安慰劑顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低61%，延遲至下一次干預(yù)治療的時(shí)間。(摘要號(hào)LBA1;N Engl J Med. 2023年6月4日在線(xiàn)版)

Vorasidenib是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者20多年來(lái)迎來(lái)的第一個(gè)新選擇，也是腦膠質(zhì)瘤的第一個(gè)專(zhuān)屬靶向治療藥物。相關(guān)研究論文同步刊登在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

IDH基因突變幾乎存在于所有2級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，放化療是術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療，雖可控制疾病進(jìn)展，但無(wú)法治愈，且有影響認(rèn)知等長(zhǎng)期毒性效應(yīng)。Vorasidenib是一種口服、可通過(guò)血腦屏障、突變型IDH1/IDH2酶抑制劑，早期研究證實(shí)對(duì)IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤潛在有抗腫瘤活性。

該項(xiàng)全球性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期(INDIGO)自10個(gè)國(guó)家納入331例除手術(shù)外沒(méi)有接受過(guò)其他治療的、殘留性或復(fù)發(fā)性的、攜帶IDH突變的2級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者(少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或星形細(xì)胞瘤，12~80歲)，給予Vorasidenib(40 mg qd，q28)或匹配的安慰劑，根據(jù)1p/19q狀態(tài)和基線(xiàn)腫瘤大小來(lái)分層。

兩組末次手術(shù)至隨機(jī)分組的中位時(shí)間分別為2.5年和2.2年。影像學(xué)評(píng)估進(jìn)展的患者，允許從安慰劑組交叉至Vorasidenib組。主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)盲法評(píng)估的影像學(xué)PFS。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是至下一次抗癌干預(yù)的時(shí)間。

結(jié)果顯示，Vorasidenib組和安慰劑組分別有患者168例和163例。在2022年9月計(jì)劃的第二次中期分析數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪(fǎng)14.2個(gè)月，226例(68.3%)繼續(xù)接受Vorasidenib或安慰劑治療。

Vorasidenib組對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為27.7個(gè)月和11.1個(gè)月(HR=0.39，95%CI 0.27~0.56，P<0.001)，至下一次干預(yù)的時(shí)間也顯著改善(未達(dá)到 vs. 17.4個(gè)月：HR=0.26，95%CI 0.15~0.43，P<0.001);18個(gè)月時(shí)未接受下一次治療干預(yù)的概率分別為85.6%(95%CI 77.8%~90.8%)和47.4%(95%CI 35.8%~58.2%)，到23個(gè)月時(shí)分別為83.4%(95%CI 74.0%~89.6%)和27.0%(95%CI 7.9%~50.8%)。

在研究揭盲之前，共有77例患者接受了其他抗癌療法。其中，安慰劑組58例患者(35.6%)接受了Vorasidenib(52例，31.9%)、手術(shù)、化療或放療;Vorasidenib組19例患者(11.3%)接受了手術(shù)、化療或放療。

兩組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率分別為22.8%和13.5%，≥3級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高率分別為9.6%和0，≥3級(jí)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高率分別為4.2%和0，≥3級(jí)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高率分別為3.0%和1.2%;不良事件所致的不連續(xù)治療率分別為3.6%和1.2%，不良事件所致減量率分別為10.8%和3.1%，不良事件所致中斷治療率分別為29.9%和22.7%。

研究解讀

研究者表示，該研究數(shù)據(jù)表明，在攜帶IDH突變的2級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者中，Vorasidenib顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期，并推遲了開(kāi)始下一種抗癌療法的時(shí)間。研究Vorasidenib對(duì)總生存影響的隨訪(fǎng)正在進(jìn)行中。該研究可能會(huì)改變治療實(shí)踐，某種類(lèi)型腦腫瘤的患者可能很快就會(huì)接受口服靶向藥物的治療，而不是接受毒性更大的化療和放療。同時(shí)，一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅰ期研究納入2/3級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，正在評(píng)估Vorasidenib與帕博利珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用療效。低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中合理的聯(lián)合治療也正在研究中。 (編譯 邰天宇 吳曦)