美國MD Anderson癌癥中心Westin報(bào)告，早期復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，中位隨訪47.2個(gè)月后，阿基侖賽注射液(Axicabtagene ciloleucel，axi-cel)對比標(biāo)準(zhǔn)二線治療顯著改善總生存期，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27.4%。(摘要號LBA107;N Eng J Med. 2023年6月5日在線版)

大B細(xì)胞淋巴瘤患者使用了近30年的二線治療標(biāo)準(zhǔn)，終于有望迎來改變。過去30年里，復(fù)發(fā)/難治性LBCL的二線標(biāo)準(zhǔn)療法是挽救性化療和大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。50%的患者不合適或無法接受HDT-ASCT治療,預(yù)后較差，無法從當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)二線治療中獲益，最終只有10%左右的R/R LBCL患者在接受HDT-ASCT后能夠?qū)崿F(xiàn)長期生存。隨著CAR-T技術(shù)的成熟，學(xué)界開始探究二線治療首選CAR-T療法還是先化療，若患者不應(yīng)答再用CAR-T療法，于是研究者發(fā)起了Ⅲ期隨機(jī)研究ZUMA-7研究。

該研究納入早期復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，等比分予阿基侖賽或標(biāo)準(zhǔn)治療(有應(yīng)答者接受2~3個(gè)周期的化學(xué)免疫治療，然后進(jìn)行大劑量化療和自體干細(xì)胞移植)。主要終點(diǎn)為無事件生存期(EFS)，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為緩解率和總生存率。之前的主要結(jié)果分析顯示阿基侖賽二線應(yīng)用顯著改善EFS。阿基侖賽組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有180例和179例患者。

此次報(bào)告的是第一例患者隨機(jī)分組后的5年預(yù)設(shè)OS分析結(jié)果，長期隨訪結(jié)果顯示，首例患者被隨機(jī)分組5年后，中位隨訪47.2個(gè)月，阿基侖賽組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有死亡患者82例和95例，中位總生存期分別為未達(dá)到和31.1個(gè)月，估計(jì)的4年總生存率分別為54.6%和46.0%(HR=0.73，95%CI 0.54~0.98，P=0.03)。也就是說，與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，阿基侖賽將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%。

在意向性治療人群中，阿基侖賽組的生存率增高，其中包括74%的原發(fā)難治性疾病患者和其他高危特征的患者。阿基侖賽組和標(biāo)準(zhǔn)治療組研究者評估的中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為14.7個(gè)月和3.7個(gè)月，估計(jì)的4年P(guān)FS率分別為41.8%和24.4%(HR=0.51，95%CI 0.38~0.67)。在所有關(guān)鍵的患者亞組中，總生存期和PFS獲益一致，均有利于阿基侖賽。

在標(biāo)準(zhǔn)治療組中，有102例患者(57.0%)由于疾病進(jìn)展或不應(yīng)答而接受了后續(xù)細(xì)胞免疫治療，其中79例患者(77.5%)接受的是阿基侖賽治療。

阿基侖賽組，3級細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為6%，≥3級神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率為21%。未見新的治療相關(guān)死亡事件。阿基侖賽組的76例患者(44.7%)和標(biāo)準(zhǔn)治療組53例患者(31.5%)報(bào)告任意級別感染;兩組分別有28例(16.5%)和20例患者(11.9%)報(bào)告3級或以上級別的感染。

研究解讀

研究者指出，這是近30年來LBCL的二線治療首次在總生存上取得陽性結(jié)果。該研究有望改寫復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的二線治療模式，為患者帶來獲益更大的治療方案，自體干細(xì)胞移植不再是首次復(fù)發(fā)LBCL患者的最優(yōu)選擇。這一重磅研究成果同步刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

研究者認(rèn)為，以后在面對復(fù)發(fā)/難治性LBCL患者時(shí)，醫(yī)生的第一個(gè)問題不應(yīng)該是“這名患者是否適合自體干細(xì)胞移植”，而是“患者的一線治療是多久以前的事”;若患者接受一線治療的時(shí)間不到一年(大約75%的患者)，那么二線治療的首先方案應(yīng)該是CAR-T細(xì)胞療法，而不是自體干細(xì)胞移植。

阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特從美國Kite Pharma引進(jìn)Axi-cel技術(shù)，并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的自體靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療藥品?；赯UMA-7關(guān)鍵試驗(yàn)的優(yōu)異數(shù)據(jù)，Axi-cel分別于2022年4月和10月，獲美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性LBCL的二線治療。2022年10月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)公示阿基侖賽注射液LBCL二線適應(yīng)證(用于“一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤”)的中國上市注冊申請被納入優(yōu)先審評。

(編譯 楊閱馨 吳曦)