中國(guó)臺(tái)灣研究者楊志新報(bào)告，在靶向治療失敗的、EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，聯(lián)用帕博利珠單抗對(duì)比單用標(biāo)準(zhǔn)化療并無生存獲益。在鉑類聯(lián)合培美曲塞的基礎(chǔ)上，聯(lián)用帕博利珠單抗對(duì)比聯(lián)用安慰劑在中位無進(jìn)展生存期(PFS：5.6個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月)和中位總生存期(OS：15.9個(gè)月 vs. 14.7個(gè)月)方面均有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的小幅改善，差異未達(dá)預(yù)設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)界值。(摘要號(hào)LBA 9000)

Ⅲ期隨機(jī)研究KEYNOTE-789入組492例EGFR突變的Ⅳ期非鱗狀NSCLC成人患者，均予4個(gè)周期的卡鉑(或順鉑)聯(lián)合培美曲塞，同時(shí)等比分予帕博利珠單抗(200 mg q21)或安慰劑(帕博利珠單抗或安慰劑均持續(xù)治療最長(zhǎng)2年)。

入組患者必須在EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展，包括奧希替尼或任何TKI一線治療T790M陰性的患者，或奧希替尼一線或二線治療T790M突變陽性的患者。其中奧希替尼一線應(yīng)用的占比為12%，二線應(yīng)用的占比為36%。分層因素包括PD-L1表達(dá)、既往接受過奧希替尼和地理區(qū)域。

患者的中位年齡約為63歲，超過60%為女性，大多數(shù)為東亞裔。根據(jù)腫瘤特征，21%的患者為PD-L1高表達(dá)，57%攜帶EGFR外顯子19缺失性突變，42%攜帶EGFR外顯子21的L858R突變;超過一半的T790M突變呈陰性。

共同主要終點(diǎn)為PFS和OS，預(yù)設(shè)的顯著性閾值分別為0.0117和0.0118。次要終點(diǎn)包括總緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。

結(jié)果顯示，聯(lián)用帕博利珠單抗與疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%相關(guān)(HR=0.80，95%CI 0.65~0.97，P=0.0122)，但無顯著性;與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%相關(guān)(HR=0.84，95%CI 0.69~1.02，P=0.0362)，也無顯著性。

聯(lián)用帕博利珠單抗組和聯(lián)用安慰劑組的1年OS率分別為61.6%和59.4%，2年OS率分別為30.6%和26.4%，3年OS率分別為14.6%和11.4%。無論奧希替尼是一線應(yīng)用(HR=0.91，95%CI 0.53~1.57)還是二線應(yīng)用(HR=0.91，95%CI 0.67~1.23)，OS的HR均相似。在表達(dá)PD-L1(≥1%)的患者中，兩方案的中位OS分別為18.6個(gè)月和14.1個(gè)月(HR=0.77，95%CI 0.58~1.02)。

聯(lián)用帕博利珠單抗組和聯(lián)用安慰劑組的ORR分別為29%和27.1%，中位DOR分別為6.3個(gè)月和5.6個(gè)月。聯(lián)用帕博利珠單抗組的患者疾病進(jìn)展后，29%的患者接受TKI，7%接受其他的PD-1/L1抑制劑。聯(lián)用安慰劑組患者疾病進(jìn)展后，36%的患者接受了帕博利珠單抗，41%接受了另一種TKI。

未見新的安全性信號(hào)，不良事件可控。治療相關(guān)的3級(jí)不良事件在聯(lián)用帕博利珠單抗組更常見(43.7% vs. 38.6%)，3級(jí)免疫介導(dǎo)不良事件和輸注反應(yīng)也是如此(4.5% vs. 2.0%)。聯(lián)用帕博利珠單抗組和聯(lián)用安慰劑組分別有5例和12例患者死于毒性事件。

研究解讀

該研究顯示，在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥、EGFR突變型轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，化療加用帕博利珠單抗無顯著療效獲益。對(duì)于TKI治療耐藥的EGFR突變NSCLC患者，仍需要更有效的治療策略?；谶@些發(fā)現(xiàn)，不建議這類患者中給予化療加用帕博利珠單抗的方案。

加州大學(xué)戴維斯分校Riess教授同意這一看法，也認(rèn)為需要新的策略來改善EGFR突變肺癌患者的免疫反應(yīng)，他認(rèn)為可能有一個(gè)亞群的EGFR突變肺癌患者在某種程度上受益于免疫療法，需要更好地識(shí)別出這一人群。因?yàn)镋GFR突變腫瘤具有受抑制的免疫微環(huán)境，這導(dǎo)致免疫治療并非理想的候選療法。該因素和其他因素一起導(dǎo)致此類患者被排除在帕博利珠單抗的關(guān)鍵一線研究(包括KEYNOTE-189)之外。但KEYNOTE-789的探索確實(shí)令人鼓舞，或有助于開創(chuàng)NSCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

(編譯 孟貝茜)