中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士牽頭的LEONARDA-1試驗(yàn)顯示，來(lái)羅西利(150 mg，bid)加氟維司群可顯著改善HR+/HER2-內(nèi)分泌耐藥的晚期乳腺癌(BC)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和ORR，并顯示出良好的耐受性和安全性。(摘要號(hào) 1017)

來(lái)羅西利(GB491)是一種新的口服CDK4/6抑制劑，每日連續(xù)給藥，在先前的臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤反應(yīng)和差異化的安全性和耐受性。LEONARDA-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，旨在評(píng)估來(lái)羅西利聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后、HR+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性BC患者中的療效。這些患者在既往內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。既往一線(xiàn)化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者也可入組。絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者也接受戈舍瑞林治療。

患者按1︰1的比例被隨機(jī)分配接受來(lái)羅西利(150 mg/bid，po，d1~28，q4w)或安慰劑加氟維司群治療。主要終點(diǎn)是研究者基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括BICR評(píng)估的PFS、總生存期(OS)、反應(yīng)評(píng)估、安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)概況。

截至2022年12月2日，275例患者被隨機(jī)分配，137例接受來(lái)羅西利加氟維司群，138例接受安慰劑和氟維司群。來(lái)羅西利加氟維司群組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.36個(gè)月(0.03~11.93 +個(gè)月)，安慰劑和氟維司群組為7.33個(gè)月(0.03~11.27個(gè)月)。

兩組基線(xiàn)特征平衡(中位年齡分別為54歲和53.5歲，41.6%和44.9%的患者為絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期，64.2%和62.3%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，24.8%和26.1%的患者主要對(duì)既往內(nèi)分泌治療耐藥，分別有28.5%和29.0%的患者因轉(zhuǎn)移性疾病接受了一次化療)。

在截止日期，觀(guān)察到125例PFS事件，來(lái)羅西利加氟維司群組的中位PFS為11.07個(gè)月，安慰劑加氟維司群組的中位PFS為5.49個(gè)月(HR=0.458，95%CI 0.317~0.661，P<0.001)。在可測(cè)量疾病的患者中(240例，87.3%)，來(lái)羅西利加氟維司群組的客觀(guān)緩解率(26.9%，2.5%完全緩解)顯著高于安慰劑加氟維司群組(9.9%，0%完全緩解)。在絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后患者中觀(guān)察到來(lái)羅西利的獲益一致。

來(lái)羅西利加氟維司群組與安慰劑加氟維司群組最常見(jiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(90.5% vs. 4.3%)、白細(xì)胞減少癥(86.9% vs. 6.5%)、貧血(34.3% vs. 10.1%)、血小板減少癥(19.7% vs. 3.6%)和腹瀉(19.7% vs. 3.6%)。

來(lái)羅西利加氟維司群組中有46.7%的患者報(bào)告了3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥(3級(jí)：41.6%;4級(jí)，5.1%)，而安慰劑加氟維司群組為0%。兩組均未報(bào)告≥3級(jí)的腹瀉。來(lái)羅西利加氟維司群組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為0.7%，安慰劑加氟維司群組為0%，兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)率分別為5.8%和8.0%。

研究解讀

徐兵河院士指出，Lerociclib+氟維司群也在預(yù)后較差的這部分人群中表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，比如，在轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)期接受過(guò)一線(xiàn)化療的患者，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)僅為0.286;在原發(fā)性耐藥的患者，HR為0.274;在絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期原發(fā)性耐藥的患者，HR為0.496;而在肝轉(zhuǎn)移患者中，HR為0.487。針對(duì)既往內(nèi)分泌治療失敗的乳腺癌患者，這項(xiàng)研究將有助于填補(bǔ)其探索領(lǐng)域的空白，提高患者的生存率和用藥安全性。Lerociclib的出現(xiàn)，為過(guò)去這部分難以醫(yī)治的腫瘤患者帶來(lái)了希望，此藥物顯著的安全性和療效，將有望改善他們的生存質(zhì)量。

基于HR+腫瘤的生物學(xué)行為對(duì)內(nèi)分泌治療和化療反應(yīng)的高度差異，HR+/HER2-的乳腺癌治療十分復(fù)雜。更為棘手的是，即使在接受治療后的十年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，HR+/HER2-的乳腺癌患者仍要面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然內(nèi)分泌耐藥是治療的主要問(wèn)題，但不能僅局限于對(duì)患者的內(nèi)分泌耐藥后治療，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)估治療方案各方面的患者獲益情況，包括安全性。例如，既往氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，可以為患者帶來(lái)生存獲益，解決內(nèi)分泌的耐藥問(wèn)題。但令人遺憾的是，CDK4/6抑制劑造成的不良反應(yīng)限制了其在乳腺癌患者群體中臨床的應(yīng)用，如血液性毒性、胃腸道毒性、肝功能異常、靜脈血栓栓塞和皮膚不良反應(yīng)等。

Lerociclib將有望作為HR+/HER2-晚期乳腺癌現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的重要補(bǔ)充，成為優(yōu)選的CDK4/6抑制劑，特別針對(duì)于因化療出現(xiàn)的骨髓抑制、胃腸道/肝功能異常以及耐受性差的患者。盡管LEONARDA-1研究中總生存期(OS)數(shù)據(jù)尚不成熟，但通過(guò)接下來(lái)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，有望驗(yàn)證現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)所表現(xiàn)出的生存趨勢(shì)。

(編譯 曹莉)