澳大利亞伊迪絲考恩大學Khattak報告，與帕博利珠單抗相比，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗作為可切除的高危黑色素瘤的輔助治療，可顯著延長無遠處轉(zhuǎn)移生存期(DMFS)。這些結(jié)果進一步證明，個體化新抗原方法對癌癥患者有潛在的益處。一項針對黑色素瘤患者的Ⅲ期隨機研究將啟動。(摘要號 LBA9503)

mRNA-4157是一種新型的基于mRNA的個性化癌癥疫苗，可編碼多達34種患者特異性腫瘤新抗原。該項開放標簽隨機化Ⅱ期研究(mRNA-4157-P201/Keynote-942)達到了主要終點，即可切除的高危ⅢB/C/D期和Ⅳ期黑色素瘤患者的無復發(fā)生存期(RFS)。該研究顯示，與帕博利珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合治療的RFS有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，復發(fā)或死亡風險降低44%(HR=0.561，95%CI 0.309~1.017，單側(cè)P=0.0266)。該報告首次分析了DMFS的次要療效終點。

mRNA-4157-p201是一項正在進行的多中心、開放標簽、隨機Ⅱ期試驗，在完全切除的高危ⅢB/C/D期和Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者中進行。患者按2︰1的比例隨機分組(按分期分層)接受mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗或單獨帕博利珠單抗治療。

mRNA-4157(1 mg)每3周肌肉注射一次，共9次劑量;帕博利珠單抗(200 mg)每3周靜脈給藥一次，最長可達18個周期。主要終點是研究者評估的RFS，定義為局部、局部區(qū)域、遠處復發(fā)或新的原發(fā)性黑色素瘤。次要終點是預先指定、并在RFS陽性后進行分層評估的DMFS。單側(cè)檢驗，α=0.99。

157例患者被隨機分為mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗組(107例)或帕博利珠單抗單藥組(50例)。主要終點的初步分析人群包括所有至少完成12個月研究性治療的患者，并在觀察到44例RFS事件后進行。

在初步分析時，聯(lián)合組和帕博利珠單抗組的中位隨訪時間分別為23個月和24個月，聯(lián)合治療組中有22.4%(24/107)的患者報告了RFS事件，帕博利珠單抗單藥組中有40%(20/50)的患者報告了RFS事件。聯(lián)合治療組和單藥組的18個月RFS率分別為78.6%(95%CI 69.0%~85.6%)和62.2%(95%CI 46.9%~74.3%)。

與帕博利珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合用藥組的DMFS也有統(tǒng)計學和臨床意義的顯著改善(HR=0.347，95%CI 0.145~0.828，單側(cè)P=0.0063)。8.4%(9/107)和24%(12/50)的患者報告遠處復發(fā)或死亡，聯(lián)合治療組和單藥治療組的18個月DMFS率分別為91.8%(95%CI 84.2%~95.8%)和76.8%(95%CI 61.0%~86.8%)。

這是首次在臨床試驗中證實mRNA癌癥治療的療效，研究證據(jù)顯示，可用癌癥疫苗提高手術后高風險黑色素瘤患者無復發(fā)生存率。2023年2月，F(xiàn)DA已授予mRNA-4157/V940聯(lián)合Pembrolizumab的突破性治療資格，用于輔助治療完全切除后的高危黑色素瘤患者。基于目前積極的數(shù)據(jù)，這款疫苗將在2023 年啟動針對黑色素瘤的 3 期研究，并計劃擴展到肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌等其他癌癥類型。

(編譯 趙夢)