美國哈佛醫(yī)學院Mukamel等研究發(fā)現(xiàn)了迄今最強的腸癌基因變異，該變異與腸癌風險增加2倍相關，有望為腸癌機制研究和新靶點研究提供新的思路。(Cell. 2023年7月26日在線版)

研究者分析了英國生物庫(UKB)中418 136名參與者和GTEx數(shù)據庫中838參與者的全基因組和表型數(shù)據，發(fā)現(xiàn)了兩個重要的非編碼可變數(shù)目串聯(lián)重復序列(VNTRs)，一個位于TMCO1內含子，另一個位于EIF3H下游，分別與青光眼和結直腸癌風險增加2倍以上有關。

據研究者統(tǒng)計，在目前已知的所有常見遺傳變異中，這兩個VNTRs對青光眼和結直腸癌的發(fā)生，貢獻了最大的遺傳力量。更重要的是，結果表明，非編碼VNTRs在人類健康中發(fā)揮了重要的作用，而這一作用以前并未被我們所認識。這一發(fā)現(xiàn)有望提供對癌癥等疾病認知的新思路。

可變數(shù)目串聯(lián)重復序列(VNTRs)是一些重復幾次到幾百次的核苷酸序列串聯(lián)在一起組成的。由于VNTRs的大小因人而異，一直以來受測序技術的限制，VNTRs與人體表型之間的關系很難研究。

近年來，技術的進步和研究方法的改進，讓VNTRs與表型之間的研究變得可以實現(xiàn)。就在兩年前，研究團隊基于外顯子組測序數(shù)據發(fā)現(xiàn)，可編碼的VNTRs是身高、血清尿素和頭發(fā)卷曲等不同表型的已知最強遺傳基礎，相關研究成果發(fā)表在頂級期刊《科學》上。此次，研究者想基于全基因組測序數(shù)據，探索非編碼和可編碼VNTRs在塑造人類表型和基因表達中的作用。

通過對人類參考基因組和人類基因組結構變異聯(lián)盟(HGSVC)中部分數(shù)據的分析，研究者確定了9561個VNTRs用于后續(xù)的分析。研究者先調用了迄今最大的自閉癥數(shù)據庫Simons Simplex Collection(SSC)中自閉癥譜系障礙和UKB中118種神經發(fā)育表型數(shù)據，在關聯(lián)分析中，研究者意外地發(fā)現(xiàn)，9561個VNTRs對包括阿爾茨海默病在內的常見神經發(fā)育障礙的影響有限。

隨后，研究者將研究重點放在了非編碼VNTRs上，并從中篩選了3個與表型相關性特別強的VNTRs，它們分別位于TMCO1的內含子、EIF3H的下游和CUL4A的內含子。

EIF3H下游的VNTR與腸癌有關。研究者認為，從遺傳的角度看，大腸癌是一種復雜疾病，目前已發(fā)現(xiàn)一百多個常見風險位點，不過這些對腸癌風險的影響都很微弱(OR<1.2)。相比之下，EIF3H下游大約20 kb的地方，長度為27 bp的重復序列(通常2~6個重復單元)，與結直腸癌和結腸息肉的患病風險密切相關。與基因組中跟腸癌有關的任何常見SNP或插入/缺失突變相比，最長的那個VNTR(6個重復單位)都與結直腸癌風險升高最多相關(OR=1.34)。通過比較，研究者發(fā)現(xiàn)該位點的解釋力在全基因組范圍內的所有結直腸癌相關位點中排名第一。

值得注意的是，腸癌和息肉風險隨VNTR長度的增加而線性增加，每增加一個重復單位，腸癌風險就增加14%(11%~17%)，腸息肉風險增加9%(7%~10%)。且兩個等位基因的影響是疊加的，EIF3H下游的VNTR會導致不同個體的結直腸癌風險增加2倍以上。

研究者還發(fā)現(xiàn)，在這個英國隊列中，EIF3H下游的VNTR對英國腸癌患者的遺傳性貢獻了20%的力量。若將EIF3H下游的VNTR納入腸癌風險的多基因預測分析，可將準確性提高25%。

研究結果顯示，TMCO1內含子中的VNTR與青光眼風險的相關性，比其他任何相關SNP或插入/缺失突變都強。具體來說，與無重復擴增的個體相比，長VNTR的純合個體患青光眼的風險增加了2倍以上(OR=2.27)。

至于這兩個非編碼VNTR與疾病密切相關的分子機制，研究者未找到。以EIF3H下游VNTR與腸癌之間的關系為例，EIF3H下游的VNTR對附近和遠端基因的表達沒有任何影響。這就需要科學家在后續(xù)的研究中去探索這些非編碼VNTR促癌的具體機制。不過，在該研究中，研究者發(fā)現(xiàn)VNTR可通過多種不同的機制影響基因剪接。

總的來說，這項研究成果讓我們認識到了非編碼VNTR對人類的健康有重要的影響，與癌癥等疾病的發(fā)生密切相關。這一發(fā)現(xiàn)不僅讓我們對癌癥等疾病的發(fā)生有了新的認知，以此為基礎開展的機制研究有望發(fā)現(xiàn)治療癌癥等疾病的新靶點。

(編譯 王宇航)