北京高博博仁醫(yī)院血液科Pan等報告，在復(fù)發(fā)性或難治性急性B淋巴細胞白血病兒童患者中，靶向CD19的CAR T（CD19 CAR T）序貫靶向CD22的CAR T（CD22 CAR T）細胞的策略可誘導(dǎo)深度且持續(xù)的緩解，具有可接受的毒性特征，因此可能為此類患者提供長期的益處。（Lancet Oncol. 2023年10月17日在線版）

復(fù)發(fā)性或難治性急性B淋巴細胞白血病兒童患者，靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療后經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了評估CD19 CAR T和CD22 CAR T細胞序貫療法的抗瘤活性和安全性，該項單中心、單臂、Ⅱ期試驗在高博博仁醫(yī)院納入相關(guān)患者，首先靜脈給予CD19 CAR T細胞，當(dāng)達到最小殘留疾病陰性的完全緩解（或伴血液學(xué)未完全恢復(fù)的完全緩解）且所有不良事件（除血液學(xué)不良事件外）≤2級后，給予CD22 CAR T細胞。每次輸注的目標(biāo)劑量為每千克0.5×106~5.0×106個細胞。

入組條件：1~18歲；復(fù)發(fā)性或難治性急性B淋巴細胞白血病患者，且CD19和CD22陽性率大于95%；ECOG PS評分為0~2分?；颊咧饕K點為首次輸注后3個月的客觀緩解率。次要終點包括緩解持續(xù)時間、無事件生存期、無疾病生存期、總生存期、安全性、藥代動力學(xué)和B細胞定量。

結(jié)果顯示，2020年5月28日至2022年8月16日，該研究共招募81例患者，其中31例（38%）為女性，50例（62%）為男性。中位年齡為8歲（IQR：6~10歲），所有患者都是亞洲人。

81例患者均接受了首次輸注，79例（98%）接受了序貫輸注，CD19 CAR T細胞的中位劑量為2.7×106/kg（IQR：1.1×106/kg~3.7×106/kg），CD22 CAR T細胞的中位劑量為2.2×106/kg（1.1×106/kg ~ 3.7×106/kg），兩次輸注的中位間隔為39天（37~41天）。62例（77%）患者接受了目標(biāo)劑量，包括2例沒有接受CD22 CAR T細胞的患者。

在3個月時，接受目標(biāo)劑量的62例患者中有60例（97%，95%CI 89%~100%）獲得客觀緩解。中位隨訪時間為17.7個月（IQR：11.4~20.9個月）。在接受目標(biāo)劑量的患者中，18個月的無事件生存率為79%（95%CI 66%~91%），持續(xù)緩解率為80%（95%CI 68%~92%），不需移植的無病生存率為80%（95%CI 68%~92%），總生存率為96%（95%CI 91%~100%）。

79例患者中只有8例（10%）需造血干細胞移植。15例（19%）患者在輸注后接受了地西他濱。

CD19 CAR T細胞輸注和CD22 CAR T細胞輸注后30天內(nèi)常見的3~4級不良事件包括血細胞減少癥（64例，79%）、細胞因子釋放綜合征（15例，19%）、神經(jīng)毒性（4例，5%）和感染（5例，6%）。在CD22 CAR T細胞輸注30天后，79例患者中有6例（8%）出現(xiàn)≥3級的非血液學(xué)不良事件。未見治療相關(guān)的死亡。

在所有患者中，CAR T細胞擴增，CD19 CAR T細胞輸注后中位9天（IQR：7~14天）和CD22 CAR T細胞輸注后中位12天（IQR：10~15天）擴增達到峰值。

在數(shù)據(jù)截止時，77例可評估患者中有35例（45%）發(fā)生CAR轉(zhuǎn)基因，59例（77%）發(fā)生B細胞再生障礙。

美國賓州兒童醫(yī)院Myers等表示：該研究證明了CD19 CAR T細胞序貫CD22 CAR T細胞的可行性和安全性，且獲得了有希望的臨床結(jié)果。評估這些患者的長期結(jié)局，并在其他隊列中驗證和闡明這是否是此類患者最佳的雙靶向策略將至關(guān)重要。

雖然該序貫療法具有可擴展性和普遍性，但仍存在幾個值得討論的問題。一是單中心在制備和輸注CAR T細胞的資源和使用時間方面均較有優(yōu)勢，一旦在多中心或更大規(guī)模的患者群體中開展，該優(yōu)勢或不復(fù)存在。二是，由于嚴格的入選標(biāo)準，該研究中患者的代表性不足。三是，該隊列采用的預(yù)處理強度對比其他試驗更弱。盡管如此，這種療法對相當(dāng)多的患有復(fù)發(fā)或難治疾病的兒童提供了實質(zhì)性的益處。

（編譯 閆晰然）